Niet-gerelateerde en gedeeltelijk overeenkomende gerelateerde donor-PSCT met T-celreceptor (TCR) αβ-depletie voor patiënten met BMF

Inclusiecriteria:

• Verworven en geërfd beenmergfalen Condities geassocieerd met trilineair beenmergfalen

  • Verworven aplastische anemie

    1. Moet voldoen aan criteria voor ernstige of zeer ernstige aplastische anemie (AA), gedefinieerd door:

       i. Beenmergbiopsie die een cellulariteit van <25% in het algemeen aantoont of beenmergbiopsie die in het algemeen hypocellulair is voor de leeftijd volgens pathologierapport met reducties in twee willekeurige hematopoëtische lijnen (myeloïde, erytroïde of megakaryocyt)

       ii. Daarnaast moet aan 2 van de volgende voorwaarden worden voldaan:

       1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 500/µL (ernstig) of < 200/µL (zeer ernstig). Het huidige ANC of het laatste ANC voorafgaand aan de start van Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) kan worden gebruikt.
       2. bloedplaatjes < 30.000/µL of transfusieafhankelijkheid
       3. absoluut aantal reticulocyten < 40.000/µL

       iii. Negatieve evaluatie voor erfelijke beenmergfalen (zie hieronder)

       iv. Mag geen begeleidende diagnose van myelodysplastisch syndroom hebben

    2. Patiënten die aan andere geschiktheidscriteria voldoen, kunnen studietherapie krijgen als initiële behandelingsbenadering, op voorwaarde dat er een in aanmerking komende niet-verwante of niet-overeenkomende verwante ("haplo") donor beschikbaar is
    3. Patiënten die eerder een immuunonderdrukkingstherapie hebben gekregen, komen in aanmerking als ze een refractaire of recidiverende ziekte hebben, gedefinieerd volgens het oordeel van de behandelende arts, ten minste 12 weken na aanvang van de immuunonderdrukkingstherapie. Patiënten met een recidivering die voorheen voldeden aan de hematologische criteria voor ernstige aplastische anemie, hoeven op het moment van de terugval niet te voldoen aan deze hematologische criteria voor ernstige aplastische anemie om in aanmerking te komen voor transplantatie.

  • Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie

    1. Patiënten moeten getest worden (bijv. Flowcytometrie die cellen aantoont met afwezige cluster van differentiatie 55 (CD55) of cluster van differentiatie 59 (CD59) expressie die een PNH-kloon aantoont in meer dan 10% van de rode bloedcellen en/of granulocyten in het perifere bloed, samen met klinisch of laboratoriumbewijs van intravasculaire hemolyse, zoals:

       i. Verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH)

       ii. Laag tot afwezig serumhaptoglobine

       iii. hemoglobinurie

       iv. Reticulocytose

       v. Studies die afwijkende complementactivering aantonen

    2. Patiënten die kleine paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)-klonen hebben, geen bewijs van hemolyse, en die voldoen aan de criteria voor ernstige of zeer ernstige AA zoals hierboven gedefinieerd, worden geclassificeerd als verworven AA voor behandelingsstratificatie.

  • Fanconi-anemie

    1. Om in aanmerking te komen, moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

       i. Moet bewijs hebben van BM-falen, gedefinieerd als een beenmergbiopsie die een cellulariteit van <25% aantoont naast perifere bloedcytopenieën

       ii. Moet chromosomale breuk (stress) tests laten uitvoeren die een verhoogde gevoeligheid voor DNA-schade veroorzaakt door mitomycine C (MMC) of diepoxybutaan (DEB) aantonen

       iii. Specifieke tests om het subtype Fanconi-anemie te bepalen door middel van genetische sequentiebepaling voor oorzakelijke mutaties of complementatiegroepstudies worden sterk aanbevolen, maar zijn niet vereist.

  • Dyskeratose Congenita en gerelateerde telomeeraandoeningen

    1. Om in aanmerking te komen, moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

       i. Moet bewijs hebben van BM-falen, gedefinieerd als een beenmergbiopsie die een cellulariteit van <25% aantoont naast perifere bloedcytopenieën

       ii. Moet een analyse van de telomeerlengte van lymfocyten laten uitvoeren in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde faciliteit, waarbij telomeren <1% ile voor leeftijd worden aangetoond

       iii. Specifieke tests voor gensequentiebepaling om de veroorzakende genetische mutatie te bepalen, worden sterk aanbevolen, maar zijn niet vereist.

  • Shwachman-Diamond-syndroom

    1. Om in aanmerking te komen, moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

       i. Moet genetische tests ondergaan die een mutatie in het Shwachman-Bodian-Diamond-syndroom (SBDS) -gen en / of klassieke klinische kenmerken van het Shwachman-Diamond-syndroom bevestigen, waaronder pancreasinsufficiëntie, musculoskeletale afwijkingen en endocrinopathieën

       ii. Moet trilineage BM-falen hebben ontwikkeld, inclusief BM-cellulariteit < 25%.

    2. Patiënten die aan de bovenstaande criteria voor het Shwachman-Diamond-syndroom voldoen, komen in aanmerking voor conditioneringsregime #1 met dosering van Total Body Irradiation (TBI) en cyclofosfamide volgens het dyskeratosis congenita-regime

• Overgeërfde beenmergfalen Condities geassocieerd met overheersend falen van een enkele lijn

  • Ernstige congenitale neutropenie

    1. Om in aanmerking te komen, moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

    i. Een baseline ANC < 500/µL hebben voorafgaand aan G-CSF-therapie

ii. Vereist chronische G-CSF-therapie van meer dan 3 doses per week om een ​​ANC > 1000/µL te behouden

iii. Genetische tests ondergaan die mutatie(s) aantonen in een gen waarvan bekend is dat het ernstige congenitale neutropenie veroorzaakt en/of negatief getest zijn op auto-immuunoorzaken van neutropenie of BM-biopsie die arrestatie van de myeloïde afstamming in het stadium van de voorloper van neutrofielen aantonen.

iv. Voorgeschiedenis van ernstige bacteriële of schimmelinfectie geassocieerd met neutropenie, waaronder, maar niet beperkt tot, longontsteking, osteomyelitis, mastoïditis of bacteriëmie. Als er geen infectiegeschiedenis is, moet er anders bewijs zijn van toxiciteit als gevolg van chronische G-CSF-therapie, waaronder osteopenie, splenomegalie of geïsoleerde cytogenetische afwijkingen.

• Geïsoleerde aandoeningen van erytropoëse:

  1. Omvat, maar niet beperkt tot: i. Diamond-Blackfan-anemie (DBA) ii. Congenitale dyserytropoëtische anemie (CDA) iii. Congenitale sideroblastaire anemie (CSA) 2. Geschiktheidscriteria zijn onder andere: i. Chronische transfusieafhankelijkheid van rode bloedcellen (RBC), met een minimale frequentie van elke 8 weken ii. BM aspiraat en biopsie die selectieve erytroïde hypoplasie of dyserytropoëse aantonen iii. Voor patiënten met DBA, moet ten minste één therapeutische proef met corticosteroïden iv hebben gefaald. Verworven virale en auto-immuunoorzaken van hypoproductieve anemie zijn uitgesloten v. Specifieke genetische tests om de oorzakelijke mutatie te proberen te definiëren, worden aanbevolen, maar zijn niet vereist

  o Congenitale trombocytopenie-syndromen

  1. Omvat, maar is niet beperkt tot, patiënten met Congenitale Amegakaryocytische Trombocytopenie veroorzaakt door mutaties in het MPL-gen. 2. Geschiktheidscriteria zijn onder andere: i. Bloedplaatjestransfusieafhankelijkheid met een minimale transfusiefrequentie van elke 8 weken ii. Infectieuze, auto-immuun- en andere oorzaken van secundaire trombocytopenie zijn uitgesloten iii. Genetische sequentiebepaling van het MPL-gen is vereist iv. Aanvullende genetische tests voor oorzaken van familiale trombocytopenie worden aanbevolen, maar zijn niet vereist

• Orgaan functie status

  • Nier: serumcreatinine <1,5x bovengrens van normaal voor leeftijd
  • Lever: transaminasen <= 5x bovengrens van normaal. Bilirubine <2,0 mg/dl (tenzij verhoging door de ziekte van Gilbert of bekende hemolytische anemie).
  • Cardiaal: verkortingsfractie >= 27%
  • Pulmonair: diffusiecapaciteit (DLCO) >= 50% voorspeld bij patiënten die oud genoeg zijn om te voldoen aan longfunctietesten (PFT's) of geen basislijn zuurstofbehoefte voor jongere patiënten.
  • Prestaties van Lansky of Karnofsky >= 60

• Criteria voor infectieziekten

  • Geen actieve, onbehandelde infecties
  • Patiënten met waarschijnlijke bacteriële infecties moeten de juiste antibacteriële therapie krijgen en therapierespons vertonen
  • Patiënten met waarschijnlijke schimmelinfecties moeten ten minste 2 weken geschikte antischimmelantibiotica hebben gehad en asymptomatisch zijn.
  • Patiënten met symptomen die overeenkomen met een actieve virale infectie zullen worden uitgesteld totdat de virale symptomen verdwijnen. Patiënten met bewijs van cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) of andere bekende viremie moeten geschikte therapie krijgen om viremie te verwijderen voordat met de studietherapie wordt begonnen.
• Ondertekende toestemming door ouder/voogd of in staat om toestemming te geven indien >= 18 jaar

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet voldoen aan de ziekte-, orgaan- of infectiecriteria.
• Patiënten met een klinische diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS), gedefinieerd door een combinatie van beenmergdysplasie en klassieke cytogenetische laesie (monosomie 7, trisomie 8 bijv.), met of zonder overtollige blasten.
• Patiënten zonder geschikte nauw verwante niet-verwante of verwante haploidentieke gematchte donor beschikbaar. Patiënten met een geschikte volledig gematchte verwante donor komen ook niet in aanmerking.
• Zwangere vrouwtjes. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben.

Donorselectie en geschiktheid:

• Donorselectie zal voldoen aan 21 Code of Federal Regulations (CFR 1271) van de Amerikaanse Food and Drug Administration's Code of Federal Regulations

Donor testen:

• Niet-verwante donor voldoet aan de criteria van het National Marrow Donor Program voor donatie
• Voor gedeeltelijk gematchte verwante donoren zijn de standaardprocedures voor beenmergtransplantatie (BMT) van het Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) van toepassing om te bepalen of de donor in aanmerking komt, inclusief donorscreening en testen op relevante overdraagbare ziekteverwekkers en ziekten. Het donorinzamelingsprogramma is FACT-geaccrediteerd.
• Voor gedeeltelijk gematchte verwante donoren: als de proefpersoon genetisch bevestigd iBMF-syndroom heeft, moet de verwante donor worden beoordeeld op deze aandoening en moet de test negatief zijn
• Het testen van infectieziekten van de donor vindt plaats volgens de huidige praktijknormen van het Blood and Marrow Transplant Program volgens 21 CFR Part 1271. De medische dossiers en geschiedenis van de donor worden beoordeeld om te bevestigen dat de donor vrij is van infectieuze risicofactoren en voldoet aan de geschiktheidscriteria voor donoren zoals gedefinieerd door 21 CFR 127.

Matching van donoren

• HLA-typering met hoge resolutie op HLA-A-, -B-, -C-, DRB1- en DQB1-loci
• Onverwante donor
• Donor moet een antigeen- en allelmatch zijn bij ≥ 8/10 HLA-loci
• Bij een donor met 2 mismatches is slechts één mismatch met HLA-A, -B of -DRB1 toegestaan
• Donor en verzamelcentrum bereid tot mobilisatie en aferese
• Gedeeltelijk gematchte verwante donor
• Gerelateerde donor moet ≥ 5/10 maar < 10/10 HLA-match zijn
• Donor moet bereid zijn G-CSF-mobilisatie en stamcelaferese te ondergaan.