Tucatinib、Palbociclib 和来曲唑治疗转移性激素受体阳性和 HER2 阳性乳腺癌
2023年11月9日 更新者：University of Colorado, Denver
IB/II 期开放标签单臂研究，以评估 Tucatinib 与 Palbociclib 和来曲唑联合用于激素受体阳性和 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的安全性和有效性
这是一项三重靶向药物组合（HER2 靶向小分子抑制剂 tucatinib、CDK4/6 抑制剂 palbociclib 和芳香化酶抑制剂来曲唑）作为一线或二线治疗患者的多中心导入期 Ib / 滚动 II 期研究转移性激素受体阳性和 HER2 阳性乳腺癌。
研究概览
详细说明
这是一项针对 HR+/ HER2+ 局部晚期不可切除或转移性乳腺癌。
该研究将招募接受或愿意接受标准卵巢抑制治疗的绝经后妇女和绝经前妇女。
该研究的 Ib 期部分将确定 tucatinib、palbociclib 和来曲唑联合用药的安全性和耐受性，以确认目前 Tucatinib 的 RP2D 和 FDA 批准的 palbociclib 剂量在三联疗法中保持相同。
在整个研究期间，来曲唑的剂量将保持不变。
一旦确定联合治疗的安全性，我们将进入 RP2D 受试者扩展队列研究的 II 期部分，目的是评估疗效，同时进一步完善联合治疗的安全性评估。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
42
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85724
- University of Arizona
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado Denver
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、美国、87131
- New Mexico Cancer Care Alliance
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New York
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Stony Brook、New York、美国、11794
- Stony Brook University
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Texas
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San Antonio、Texas、美国、78229
- University of Texas Health Science Center San Antonio
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 100年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 受试者必须经组织学确诊为 HR+/HER2+ 局部晚期不可切除或转移性乳腺癌。 雌激素或孕激素受体阳性由 IHC 根据最新的 ASCO/CAP 指南定义。 根据最新的 ASCO/CAP 指南，HER2 阳性由护理标准荧光原位杂交 (FISH) 和/或 IHC 3+ 染色定义。
符合 RECIST 1.1 标准和/或 RANO-BM 标准的可测量和/或可评估疾病
.仅骨骼疾病是允许的。
CNS 纳入标准：
- 没有 CNS 转移的受试者是合格的。 注意：在参加研究之前没有已知脑转移性疾病的无症状受试者不需要进行脑成像
- 研究者认为不需要立即局部治疗的未经治疗的无症状 CNS 转移的受试者符合条件。 对于未经治疗的无症状 CNS 病变 > 2.0 cm 的受试者，通过对比增强 MRI，需要在注册前与 Lead PI 讨论并获得其批准
- 允许之前接受过放射治疗或手术治疗的稳定脑转移受试者参加，前提是他们停止使用皮质类固醇或使用稳定/逐渐减量的皮质类固醇，并且已证明 CNS 转移性疾病的稳定性至少 4 周，最后一次 MRI在研究的第 1 周期第 1 天之前的 2 周内服用。
必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类
- 年龄 ≥ 18 岁
- ECOG 体能状态 0-1
- 研究者认为预期寿命超过 6 个月
- 研究对象应为绝经后妇女；绝经前妇女如果接受卵巢抑制或同意强制性卵巢抑制，则符合条件。 有生育能力的女性，定义为绝经前未永久不育的女性（即，由于子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或双侧输卵管阻塞）需要在开始治疗前进行阴性妊娠试验。
前期治疗：
- 受试者在其疾病过程中应至少接受过两种获批的 HER2 靶向药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或 TDM-1）
- 受试者在转移性环境中应该至少接受过 1 行 HER2 靶向治疗，但无症状受试者除外，患有寡转移或仅骨/软组织疾病，根据研究者的意见，根据 NCCN，这些受试者适合单药抗内分泌治疗准则
- 允许在转移性环境中接受过多达 2 线的既往内分泌治疗的受试者。 先前的辅助和/或新辅助内分泌方案是允许的，不计入此限制
足够的器官和骨髓功能定义如下：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3
- 血小板≥75,000/mm3
- 血红蛋白 ≥ 9.0 mg/dL 无红细胞输注 ≤ 7 天前 第 1 周期治疗的第 1 天
- 总血清胆红素≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)，已知患有吉尔伯特病的受试者除外，如果结合胆红素≤ 1.5 ULN，则受试者可以入组
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 X ULN；
- 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL
- 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非服用已知会改变 INR 和 aPTT 的药物
- 研究治疗药物首次给药前 4 周内记录的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%（通过 ECHO 或 MUGA 评估）
- 血清或尿液妊娠试验（对于有生育能力的女性）阴性 ≤ 7 天开始治疗
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书并遵守研究预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。
- 在开始任何与研究相关的测试或程序之前，受试者或受试者的合法授权代表必须根据机构审查委员会或独立伦理委员会 (IRB/IEC) 批准的同意文件签署知情同意书受试者疾病的标准护理。
排除标准：
- 先前治疗过的进行性脑转移的受试者被排除在研究之外
- 患有已知脑转移和禁忌症接受大脑对比 MRI 成像的受试者被排除在研究之外
- 怀孕或哺乳
- 目前正在接受一种研究药物的积极治疗
- 已知对芳香化酶抑制剂药物过敏史
- 任何与既往癌症治疗相关但尚未消退至 ≤ 1 级的毒性，但必须消退至 ≤ 2 级的周围神经病变和脱发除外
- 既往接受过拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或其他在研 EGFR 家族受体酪氨酸激酶抑制剂或 HER2 酪氨酸激酶抑制剂的治疗
- 既往接受过 palbociclib、abemaciclib、ribociclib 或其他在研 CDK4/6 抑制剂治疗
- 任何全身性抗癌治疗（包括激素治疗）、放疗或实验药物 ≤ 2 周的首次研究治疗剂量
- 需要用静脉注射抗生素、静脉注射抗真菌剂或静脉注射抗病毒药物治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染
- 已知的乙型肝炎 (HBV)、丙型肝炎 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 注意：不需要预测试。
- 无法吞咽药片或任何严重的胃肠道疾病会妨碍药物的充分口服吸收
- 在研究治疗药物首次给药前的 3 个消除半衰期内使用禁用药物
- 在首次接受研究治疗后 6 个月内发生过已知的心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状动脉血管成形术/支架置入术 (PTCA) 或冠状动脉旁路移植术 (CABG)
- 具有临床意义的心血管疾病，例如需要治疗的室性心律失常、未控制的高血压（定义为持续收缩压 > 160 毫米汞柱和/或抗高血压药物舒张压 > 100 毫米汞柱），或任何有症状的充血性心力衰竭病史(瑞士法郎)
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，或研究者判断会使受试者不适合进入进了书房。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1b 阶段
Tucatinib 300 mg PO BID，palbociclib 125 mg PO，每日 21 天，停药 7 天，来曲唑 2.5 mg PO，每日 28 天，周期长度。
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联合治疗的起始剂量： 图卡替尼 300 mg 口服，每日两次 Palbociclib 125 mg 口服，每日 21 天，停药 7 天 来曲唑 2.5 mg 口服，每日
其他名称：
受试者 Tucatinib 300 mg PO BID，Palbociclib 75 mg PO，每天 21 天，然后停药 7 天，来曲唑 2.5 mg PO，每天。
其他名称：
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实验性的：第二阶段
图卡替尼 300 mg BID； palbociclib 75 mg PO，每日 21 天，停 7 天；来曲唑 2.5 mg 每日口服。
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联合治疗的起始剂量： 图卡替尼 300 mg 口服，每日两次 Palbociclib 125 mg 口服，每日 21 天，停药 7 天 来曲唑 2.5 mg 口服，每日
其他名称：
受试者 Tucatinib 300 mg PO BID，Palbociclib 75 mg PO，每天 21 天，然后停药 7 天，来曲唑 2.5 mg PO，每天。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ib 期主要结果：因 Palbociclib、Tucatinib 或两者而经历 DLT 的患者比例
大体时间：15个月（从首次同意之日起至Ib期最终安全分析）
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为了衡量 tucatinib 与 palbociclib 和来曲唑联合使用的安全性和耐受性，我们将评估可能由 tucatinib、palbociclib 或两种药物引起的剂量限制毒性 (DLT) 的受试者比例，并将其与预定义的安全阈值进行比较。
DLT 被定义为任何 ≥ 3 级非血液学不良事件、3 级中性粒细胞减少伴发热、3 级血小板减少伴出血或任何使用 NCI CTCAE 4.03 版的 ≥ 4 级血液学毒性。
如果≥60%的受试者经历了继发palbociclib的DLT，≥20%的受试者出现继发于图卡替尼的毒性，或者≥50%的受试者出现了两种药物引起的DLT，则认为安全性发生了临床上有意义的改变。
如果 DLT 患者的比例跨越安全界限，图卡替尼、哌柏西利或两种药物的剂量将会减少。
所有研究对象的来曲唑剂量保持恒定。
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15个月（从首次同意之日起至Ib期最终安全分析）
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第二阶段主要结果：中位无进展生存期 (mPFS)
大体时间：4年（根据研究统计学家的说法，PFS计算的数据截止点是PFS成熟时）
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为了衡量 tucatinib 与 palbociclib 和来曲唑联合使用的疗效，将评估中位 PFS（II 期的主要目标）。 mPFS 定义为从分配到根据 RECIST 1.1 首次记录的疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。 对于参加研究的患有脑转移性疾病的受试者，评估非 CNS 和 CNS 室的双室 mPFS，定义为根据 RECIST 1.1 和/或 RANO-BM 标准从分配到首次记录的疾病进展的时间，或因任何原因导致的死亡，以先发生者为准。 对于发生孤立性 CNS 进展事件、接受局部治疗并继续按照方案进行研究的 CNS 转移患者，mPFS 计算为从治疗开始到首次 CNS 进展的时间。 |
4年（根据研究统计学家的说法，PFS计算的数据截止点是PFS成熟时）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ib 期次要结果：Tucatinib 和 Palbociclib 给药后 AUC[0-6]
大体时间：服药后 0、0.5、1、2、3、4 和 6 小时
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将在第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天对参加该研究 Ib 期部分的 20 名参与者进行血液中 tucatinib 和 palbociclib 浓度的药代动力学 (PK) 评估。
将收集血浆样本以测量图卡替尼及其羟基代谢物 ONT-993 的水平，以及哌柏西利的水平，如果需要，在第 1 周期第 15 天的稳态下测量其代谢物的水平。
浓度与时间图的曲线下面积 (AUC) 是在 tucatinib 和 palbociclib 剂量后 0 至 6 小时计算的。
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服药后 0、0.5、1、2、3、4 和 6 小时
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II 期次要结果：Tucatinib 和 Palbociclib 剂量后 Palbociclib AUC[10-19]
大体时间：服药后 10、13、16 和 19 小时
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将对参加该研究 II 期部分的 5 至 10 名患者进行额外的药代动力学 (PK) 评估，以评估 tucatinib 和 palbociclib 的水平。
这些 PK 将在第 1 周期第 9 天和第 2 周期第 9 天进行。在第一组 PK 之前，在第 1 周期第 1-8 天，患者将服用哌柏西利和来曲唑；图卡替尼将被搁置。
在第 9 天获得第一组 PK 后，图卡替尼将按照通常的研究计划开始。在第二组 PK 之前，第 2 个周期的第 1-8 天，患者将服用哌柏西利、来曲唑和图卡替尼（所有研究药物）。平时的学习安排。
在 PK 评估前一天（第 1 周期第 8 天和第 2 周期第 8 天），患者应食用高热量/高脂肪膳食并服用研究药物。
第二天，将在给药后 10、13、16 和 19 小时 +/- 10 分钟收集血浆样本以测量 PK。
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服药后 10、13、16 和 19 小时
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II 期次要结果：临床受益率 (CBR)
大体时间：4年
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对具有可测量病变的患者进行临床获益率（CBR）评估，定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定 6 个月或更长时间的患者比例。
它是本研究中用于评估肿瘤反应的参数之一，并使用 RECIST 1.1（和/或 CNS 疾病患者的 RANO-BM）进行评估。
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4年
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第二阶段次要结果：总体缓解率 (ORR)
大体时间：4年
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总体缓解率 (ORR) 定义为根据 RECIST 1.1（和/或 CNS 疾病患者的 RANO-BM）获得完全或部分缓解的受试者比例。
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4年
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第二阶段次要结果：中位缓解持续时间 (mDOR)
大体时间：4年
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中位缓解持续时间（mDOR）定义为从参加临床试验到客观肿瘤进展或死亡（以先发生者为准）的时间。
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4年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Elena Shagisultanova, MD, PhD、University of Colorado, Denver
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年11月27日
初级完成 (实际的)
2023年1月17日
研究完成 (实际的)
2023年2月7日
研究注册日期
首次提交
2017年2月7日
首先提交符合 QC 标准的
2017年2月10日
首次发布 (实际的)
2017年2月15日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年11月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年11月9日
最后验证
2023年11月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 16-1661.cc
- NCI-2017-01776 (其他标识符：CTRP)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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