Tucatinib, palbociclib y letrozol en cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y HER2 positivo

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama metastásico o no resecable localmente avanzado HR+/HER2+. La positividad del receptor de estrógeno o progesterona se define por IHC de acuerdo con las pautas ASCO/CAP más recientes. La positividad de HER2 se define mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) estándar de cuidado y/o tinción 3+ por IHC de acuerdo con las pautas más recientes de ASCO/CAP.

2. Enfermedad medible y/o evaluable según criterios RECIST 1.1 y/o criterios RANO-BM

   . Solo se permite la enfermedad ósea.

3. Criterios de inclusión del SNC:

   • Los sujetos sin metástasis en el SNC son elegibles. Nota: no se requieren imágenes cerebrales para sujetos asintomáticos sin enfermedad metastásica cerebral conocida antes de la inscripción en el estudio
   • Son elegibles los sujetos con metástasis del SNC asintomáticas no tratadas que no necesiten terapia local inmediata en opinión del investigador. Para sujetos con lesiones del SNC asintomáticas no tratadas > 2,0 cm mediante resonancia magnética con contraste, se requiere una discusión con el IP principal y la aprobación del mismo antes de la inscripción.
   • Los sujetos con metástasis cerebrales estables previamente tratados con radioterapia o cirugía pueden inscribirse, siempre que no reciban corticosteroides o estén recibiendo una dosis estable/reducible de corticosteroides y se haya demostrado la estabilidad de la enfermedad metastásica del SNC durante al menos 4 semanas, con la última resonancia magnética. tomado dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 del estudio.

   Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo.

4. Edad ≥ 18 años
5. Estado funcional ECOG 0-1
6. Esperanza de vida de más de 6 meses, en opinión del investigador
7. Los sujetos del estudio deben ser mujeres posmenopáusicas; las mujeres premenopáusicas son elegibles si tienen supresión ovárica o están de acuerdo con la supresión ovárica obligatoria. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres premenopáusicas que no son permanentemente estériles (es decir, debido a histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral u oclusión de trompas bilateral) deben tener pruebas de embarazo negativas antes de iniciar el tratamiento.

8. Tratamientos previos:

   • Los sujetos deberían haber recibido al menos dos agentes dirigidos contra HER2 aprobados (trastuzumab, pertuzumab o TDM-1) en el curso de su enfermedad.
   • Los sujetos deberían haber recibido al menos 1 línea de terapia previa dirigida a HER2 en el entorno metastásico, con la excepción de sujetos asintomáticos con enfermedad oligometastásica o solo de hueso/tejido blando que, según la opinión del investigador, son apropiados para una terapia antiendocrina de agente único según NCCN pautas
   • Se permiten sujetos que hayan tenido hasta 2 líneas de terapia endocrina previa en el entorno metastásico. Los regímenes endocrinos adyuvantes y/o neoadyuvantes previos están permitidos y no cuentan para este límite

9. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
   • Plaquetas ≥ 75.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 mg/dL sin transfusión de glóbulos rojos ≤ 7 días antes del Ciclo 1Día 1 de terapia
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X límite superior de la normalidad (LSN), excepto para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada es ≤ 1,5 LSN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL
   • Razón normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que esté tomando medicamentos que alteran INR y aPTT
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % (evaluada mediante ECHO o MUGA) documentada en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil) negativa ≤ 7 días de iniciado el tratamiento
10. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un consentimiento informado por escrito y cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
11. El sujeto o el representante legalmente autorizado de un sujeto debe proporcionar un consentimiento informado firmado mediante un documento de consentimiento que haya sido aprobado por una junta de revisión institucional o un comité de ética independiente (IRB/IEC) antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte estándar de atención para la enfermedad del sujeto.

Criterio de exclusión:

1. Los sujetos con metástasis cerebrales progresivas previamente tratadas están excluidos del estudio.
2. Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas y contraindicaciones para someterse a imágenes de resonancia magnética del cerebro con contraste están excluidos del estudio.
3. Embarazo o lactancia
4. Tratamiento activo actual con un agente en investigación
5. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a los fármacos inhibidores de la aromatasa
6. Cualquier toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer que no se haya resuelto a ≤ Grado 1, con la excepción de la neuropatía periférica, que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2 y alopecia
7. Tratamiento previo con lapatinib, neratinib, afatinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de la familia EGFR en investigación o inhibidor de la tirosina quinasa HER2
8. Tratamiento previo con palbociclib, abemaciclib, ribociclib u otros inhibidores de CDK4/6 en investigación
9. Cualquier terapia sistémica contra el cáncer (incluida la terapia hormonal), radiación o agente experimental ≤ 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio
10. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas que requieren tratamiento con antibióticos intravenosos, antimicóticos intravenosos o medicamentos antivirales intravenosos
11. Infecciones conocidas por hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: no se requieren pruebas previas.
12. Incapacidad para tragar píldoras o cualquier enfermedad gastrointestinal significativa que impida la absorción oral adecuada de medicamentos
13. Uso de medicamentos prohibidos dentro de las 3 semividas de eliminación antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
14. Infarto de miocardio conocido, angina grave/inestable, angioplastia coronaria transluminal percutánea/colocación de stent (PTCA) o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requiere tratamiento, hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg con medicamentos antihipertensivos), o cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF)
16. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o que, a juicio del investigador, harían que el sujeto no fuera apto para participar en el estudio.