Tucatinib, Palbociclib und Letrozol bei metastasierendem Hormonrezeptor-positivem und HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von HR+/HER2+ lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs haben. Östrogen- oder Progesteronrezeptor-Positivität wird vom IHC gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien definiert. HER2-Positivität wird durch Standard-of-Care-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder 3+-Färbung durch IHC gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien definiert.

2. Messbare und/oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien und/oder RANO-BM-Kriterien

   . Nur Knochenkrankheiten sind erlaubt.

3. ZNS-Einschlusskriterien:

   • Probanden ohne ZNS-Metastasen sind geeignet. Hinweis: Eine Bildgebung des Gehirns ist bei asymptomatischen Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen vor der Aufnahme in die Studie nicht erforderlich
   • Patienten mit unbehandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen, die nach Meinung des Prüfarztes keine sofortige lokale Therapie benötigen, sind geeignet. Für Probanden mit unbehandelten asymptomatischen ZNS-Läsionen > 2,0 cm durch kontrastverstärktes MRT ist vor der Registrierung eine Diskussion mit und Genehmigung durch den Lead PI erforderlich
   • Probanden mit stabilen Hirnmetastasen, die zuvor mit Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden, dürfen sich anmelden, sofern sie keine Kortikosteroide oder eine stabile/verjüngende Dosis von Kortikosteroiden erhalten und die Stabilität der ZNS-metastasierten Erkrankung für mindestens 4 Wochen mit der letzten MRT nachgewiesen wurde innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 der Studie eingenommen.

   Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen

4. Alter ≥ 18 Jahre
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1
6. Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
7. Studienteilnehmer sollten postmenopausale Frauen sein; Frauen vor der Menopause sind geeignet, wenn sie eine ovarielle Suppression haben oder einer obligatorischen ovariellen Suppression zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als prämenopausale Frauen, die nicht dauerhaft steril sind (d. h. aufgrund einer Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie, bilateralen Tubenligatur oder bilateralen Tubenverschluss), müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.

8. Vorbehandlungen:

   • Die Probanden sollten im Laufe ihrer Erkrankung mindestens zwei zugelassene HER2-gerichtete Wirkstoffe (Trastuzumab, Pertuzumab oder TDM-1) erhalten haben
   • Die Probanden sollten mindestens 1 Linie einer vorherigen HER2-gerichteten Therapie in der metastasierten Umgebung erhalten haben, mit Ausnahme von asymptomatischen Probanden mit oligometastatischer oder reiner Knochen- / Weichteilerkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes für eine antiendokrine Einzelwirkstofftherapie gemäß NCCN geeignet sind Richtlinien
   • Probanden, die bis zu 2 Linien einer vorherigen endokrinen Therapie in der metastasierten Umgebung erhalten haben, sind erlaubt. Vorherige adjuvante und/oder neoadjuvante endokrine Therapien sind zulässig und werden nicht auf diese Grenze angerechnet

9. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
   • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
   • Hämoglobin ≥ 9,0 mg/dl ohne Erythrozytentransfusion ≤ 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die sich anmelden können, wenn das konjugierte Bilirubin ≤ 1,5 ULN beträgt
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl
   • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente eingenommen, von denen bekannt ist, dass sie INR und aPTT verändern
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (wie von ECHO oder MUGA bewertet), dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) negativ ≤ 7 Tage nach Beginn der Behandlung
10. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderen Verfahren der Studie einzuhalten.
11. Der Proband oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter eines Probanden muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß einem Einwilligungsdokument vorlegen, das von einem institutionellen Prüfungsausschuss oder einer unabhängigen Ethikkommission (IRB/IEC) genehmigt wurde, bevor mit studienbezogenen Tests oder Verfahren begonnen wird, die nicht Teil sind des Behandlungsstandards für die Krankheit des Subjekts.

Ausschlusskriterien:

1. Personen mit zuvor behandelten fortschreitenden Hirnmetastasen sind von der Studie ausgeschlossen
2. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen und Kontraindikationen für eine MRT-Kontrastbildgebung des Gehirns sind von der Studie ausgeschlossen
3. Schwangerschaft oder Stillzeit
4. Aktuelle aktive Behandlung mit einem Prüfpräparat
5. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Aromatasehemmer
6. Jegliche Toxizität im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie, die auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein muss, und Alopezie
7. Vorherige Behandlung mit Lapatinib, Neratinib, Afatinib oder einem anderen in der Prüfung befindlichen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor der EGFR-Familie oder HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor
8. Vorherige Behandlung mit Palbociclib, Abemaciclib, Ribociclib oder anderen in der Erprobung befindlichen CDK4/6-Inhibitoren
9. Jegliche systemische Krebstherapie (einschließlich Hormontherapie), Bestrahlung oder experimentelles Mittel ≤ 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
10. Aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika, IV-Antimykotika oder IV-Antivirusmitteln erfordern
11. Bekannte Infektionen mit Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) oder humanem Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Vorabtests sind nicht erforderlich.
12. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken, oder eine signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die eine angemessene orale Aufnahme von Medikamenten ausschließen würde
13. Verwendung verbotener Medikamente innerhalb von 3 Eliminationshalbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
14. Bekannter Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, perkutane transluminale koronare Angioplastie/Stenting (PTCA) oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
15. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z. B. therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie, unkontrollierte Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg unter blutdrucksenkenden Medikamenten) oder jegliche Vorgeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF)
16. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können oder nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen würden ins Studium.