Tucatinib, Palbociclib och Letrozol vid metastaserande hormonreceptorpositiv och HER2-positiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av HR+/HER2+ lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad bröstcancer. Östrogen- eller progesteronreceptorpositivitet definieras av IHC enligt de senaste ASCO/CAP-riktlinjerna. HER2-positivitet definieras av standardiserad fluorescens in situ-hybridisering (FISH) och/eller 3+-färgning av IHC enligt de senaste ASCO/CAP-riktlinjerna.

2. Mätbar och/eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier och/eller RANO-BM-kriterier

   . Enbart bensjukdom är tillåten.

3. CNS-inklusionskriterier:

   • Försökspersoner utan CNS-metastaser är berättigade. Obs: hjärnavbildning krävs inte för asymtomatiska försökspersoner utan känd hjärnmetastaserande sjukdom innan inskrivningen i studien
   • Patienter med obehandlade asymtomatiska CNS-metastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi enligt utredarens uppfattning är berättigade. För försökspersoner med obehandlade asymtomatiska CNS-lesioner > 2,0 cm genom kontrastförstärkt MRT, krävs diskussion med och godkännande från Lead PI före inskrivning
   • Försökspersoner med stabila hjärnmetastaser som tidigare behandlats med strålbehandling eller kirurgi tillåts anmäla sig, förutsatt att de är av med kortikosteroider eller på en stabil/avsmalnande dos av kortikosteroider och stabilitet av CNS-metastaserande sjukdom i minst 4 veckor har visats, med den senaste MRT tas inom 2 veckor före cykel 1 dag 1 av studien.

   Relevanta register över eventuell CNS-behandling måste finnas tillgänglig för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador

4. Ålder ≥ 18 år
5. ECOG-prestandastatus 0-1
6. Förväntad livslängd på mer än 6 månader, enligt utredarens uppfattning
7. Försökspersoner bör vara postmenopausala kvinnor; premenopausala kvinnor är berättigade om de är undertryckta av äggstockarna, eller om de accepterar obligatorisk äggstockssuppression. Kvinnor i fertil ålder, definierade som premenopausala kvinnor som inte är permanent sterila (d.v.s. på grund av hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral äggledarligation eller bilateral äggledarocklusion) måste ha negativa graviditetstester innan behandlingen påbörjas.

8. Tidigare behandlingar:

   • Försökspersoner bör ha fått minst två godkända HER2-inriktade medel (trastuzumab, pertuzumab eller TDM-1) under sjukdomsförloppet
   • Försökspersoner bör ha haft minst 1 rad av tidigare HER2-inriktad behandling i metastaserande miljö, med undantag för asymtomatiska patienter med oligometastaserande eller enbart ben-/mjukvävnadssjukdom som, enligt utredarens åsikt, är lämpliga för en antiendokrin behandling med enstaka medel enligt NCCN riktlinjer
   • Försökspersoner som har haft upp till 2 rader av tidigare endokrin behandling i metastaserande miljö är tillåtna. Tidigare adjuvanta och/eller neoadjuvanta endokrina regimer är tillåtna och räknas inte mot denna gräns

9. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3
   • Blodplättar ≥ 75 000/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 mg/dL utan transfusion av röda blodkroppar ≤ 7 dagar före behandlingscykel 1 Dag 1 av behandlingen
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X övre normalgränsen (ULN) förutom för patienter med känd Gilberts sjukdom, som kan registreras om det konjugerade bilirubinet är ≤ 1,5 ULN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN såvida inte på medicin som är känd för att förändra INR och aPTT
   • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (enligt bedömning av ECHO eller MUGA) dokumenterad inom 4 veckor före första dos av studiebehandling
   • Serum eller urin graviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt ≤ 7 dagar efter behandlingsstart
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och följa studiens schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
11. Försöksperson eller juridiskt auktoriserad företrädare för en försöksperson måste tillhandahålla undertecknat informerat samtycke enligt ett samtyckesdokument som har godkänts av en institutionell granskningsnämnd eller oberoende etisk kommitté (IRB/IEC) innan några studierelaterade tester eller procedurer som inte ingår standard-of-care för patientens sjukdom.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner med tidigare behandlade fortskridande hjärnmetastaser exkluderas från studien
2. Försökspersoner med kända hjärnmetastaser och kontraindikationer för att genomgå kontrast-MR-avbildning av hjärnan är uteslutna från studien
3. Graviditet eller amning
4. Aktuell aktiv behandling med ett prövningsmedel
5. Känd historia av överkänslighet mot aromatashämmande läkemedel
6. All toxicitet relaterad till tidigare cancerterapier som inte har löst sig till ≤ grad 1, med undantag för perifer neuropati, som måste ha löst till ≤ grad 2, och alopeci
7. Tidigare behandling med lapatinib, neratinib, afatinib eller annan EGFR-familjens receptortyrosinkinashämmare eller HER2-tyrosinkinashämmare
8. Tidigare behandling med palbociclib, abemaciclib, ribociclib eller andra CDK4/6-hämmare under prövning
9. All systemisk anti-cancerterapi (inklusive hormonbehandling), strålning eller experimentellt medel ≤ 2 veckor av första dos av studiebehandling
10. Aktiva bakteriella, svamp- eller virusinfektioner som kräver behandling med IV-antibiotika, IV-svampdämpande eller IV-antivirala läkemedel
11. Kända infektioner med hepatit B (HBV), hepatit C (HCV) eller humant immunbristvirus (HIV). Obs: förtestning krävs inte.
12. Oförmåga att svälja piller eller någon betydande gastrointestinal sjukdom som skulle förhindra adekvat oral absorption av mediciner
13. Användning av förbjudna läkemedel inom 3 eliminationshalveringstider före första dosen av studiebehandlingen
14. Känd hjärtinfarkt, svår/instabil angina, perkutan transluminal koronar angioplastik/stenting (PTCA) eller kransartär bypassgraft (CABG) inom 6 månader efter den första dosen av studiebehandlingen
15. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom ventrikulär arytmi som kräver behandling, okontrollerad hypertoni (definierad som ihållande systoliskt blodtryck > 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg på antihypertensiva läkemedel), eller någon historia av symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF)
16. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan störa tolkningen av studieresultat, eller enligt utredarens bedömning skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i studien.