Tucatinib, palbociclib et létrozole dans le cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et HER2 positif

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein HR+/HER2+ localement avancé non résécable ou métastatique. La positivité des récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone est définie par l'IHC selon les directives les plus récentes de l'ASCO/CAP. La positivité HER2 est définie par l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) et/ou la coloration 3+ par IHC selon les directives ASCO/CAP les plus récentes.

2. Maladie mesurable et/ou évaluable selon les critères RECIST 1.1 et/ou les critères RANO-BM

   . Seule la maladie osseuse est autorisée.

3. Critères d'inclusion du SNC :

   • Les sujets sans métastases du SNC sont éligibles. Remarque : l'imagerie cérébrale n'est pas requise pour les sujets asymptomatiques sans maladie métastatique cérébrale connue avant l'inscription à l'étude
   • Les sujets présentant des métastases asymptomatiques non traitées du SNC ne nécessitant pas de traitement local immédiat de l'avis de l'investigateur sont éligibles. Pour les sujets présentant des lésions asymptomatiques non traitées du SNC> 2,0 cm par IRM à contraste amélioré, une discussion avec et l'approbation du PI principal sont requises avant l'inscription
   • Les sujets présentant des métastases cérébrales stables précédemment traitées par radiothérapie ou chirurgie sont autorisés à s'inscrire, à condition qu'ils ne prennent plus de corticostéroïdes ou qu'ils reçoivent une dose stable / décroissante de corticostéroïdes et que la stabilité de la maladie métastatique du SNC pendant au moins 4 semaines ait été démontrée, avec la dernière IRM pris dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1 de l'étude.

   Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles

4. Âge ≥ 18 ans
5. Statut de performance ECOG 0-1
6. Espérance de vie de plus de 6 mois, de l'avis de l'investigateur
7. Les sujets de l'étude doivent être des femmes post-ménopausées ; les femmes préménopausées sont éligibles si elles sont sous suppression ovarienne ou acceptent la suppression ovarienne obligatoire. Les femmes en âge de procréer, définies comme les femmes préménopausées qui ne sont pas définitivement stériles (c'est-à-dire en raison d'une hystérectomie, d'une ovariectomie bilatérale, d'une ligature bilatérale des trompes ou d'une occlusion bilatérale des trompes) doivent subir des tests de grossesse négatifs avant le début du traitement.

8. Traitements antérieurs :

   • Les sujets doivent avoir reçu au moins deux agents approuvés ciblant HER2 (trastuzumab, pertuzumab ou TDM-1) au cours de leur maladie
   • Les sujets doivent avoir eu au moins 1 ligne de traitement antérieur ciblant HER2 dans le cadre métastatique, à l'exception des sujets asymptomatiques atteints d'une maladie oligométastatique ou osseuse/des tissus mous uniquement qui, de l'avis de l'investigateur, sont appropriés pour un traitement antiendocrinien à agent unique par NCCN des lignes directrices
   • Les sujets qui ont eu jusqu'à 2 lignes d'hormonothérapie antérieure dans le cadre métastatique sont autorisés. Les régimes endocriniens adjuvants et/ou néoadjuvants antérieurs sont autorisés et ne sont pas pris en compte dans cette limite

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
   • Plaquettes ≥ 75 000/mm3
   • Hémoglobine ≥ 9,0 mg/dL sans transfusion de globules rouges ≤ 7 jours avant le cycle 1Jour 1 du traitement
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée est ≤ 1,5 LSN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN ;
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL
   • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si vous prenez des médicaments connus pour modifier l'INR et l'aPTT
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (évaluée par ECHO ou MUGA) documentée dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
   • Test de grossesse sérique ou urinaire (pour les femmes en âge de procréer) négatif ≤ 7 jours après le début du traitement
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et de se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
11. Le sujet ou le représentant légalement autorisé d'un sujet doit fournir un consentement éclairé signé selon un document de consentement qui a été approuvé par un comité d'examen institutionnel ou un comité d'éthique indépendant (IRB/IEC) avant le début de tout test ou procédure lié à l'étude qui ne fait pas partie de la norme de soins pour la maladie du sujet.

Critère d'exclusion:

1. Les sujets avec des métastases cérébrales progressives précédemment traitées sont exclus de l'étude
2. Les sujets présentant des métastases cérébrales connues et des contre-indications à subir une imagerie par IRM de contraste du cerveau sont exclus de l'étude
3. Grossesse ou allaitement
4. Traitement actif actuel avec un agent expérimental
5. Antécédents connus d'hypersensibilité aux médicaments inhibiteurs de l'aromatase
6. Toute toxicité liée à des traitements antérieurs contre le cancer qui n'a pas été résolue à ≤ Grade 1, à l'exception de la neuropathie périphérique, qui doit avoir été résolue à ≤ Grade 2, et de l'alopécie
7. Traitement antérieur par le lapatinib, le nératinib, l'afatinib ou un autre inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur de la famille EGFR expérimental ou un inhibiteur de la tyrosine kinase HER2
8. Traitement antérieur par palbociclib, abemaciclib, ribociclib ou d'autres inhibiteurs expérimentaux de CDK4/6
9. Toute thérapie anticancéreuse systémique (y compris l'hormonothérapie), la radiothérapie ou l'agent expérimental ≤ 2 semaines de la première dose du traitement à l'étude
10. Infections bactériennes, fongiques ou virales actives nécessitant un traitement par antibiotique IV, antifongique IV ou antiviral IV
11. Infections connues par l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : le pré-test n'est pas nécessaire.
12. Incapacité à avaler des pilules ou toute maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments
13. Utilisation de médicaments interdits dans les 3 demi-vies d'élimination avant la première dose du traitement à l'étude
14. Infarctus du myocarde connu, angor sévère/instable, angioplastie coronarienne transluminale percutanée/stenting (ACTP) ou pontage aortocoronarien (CABG) dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude
15. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle qu'une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous antihypertenseurs), ou tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (CHF)
16. Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le sujet inapproprié pour l'entrée dans l'étude.