Tucatinib, Palbociclib og Letrozol i metastatisk hormonreceptorpositiv og HER2-positiv brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have en histologisk bekræftet diagnose af HR+/HER2+ lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk brystkræft. Østrogen- eller progesteronreceptorpositivitet er defineret af IHC i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer. HER2-positivitet er defineret af standard-of-care-fluorescens in situ-hybridisering (FISH) og/eller 3+-farvning af IHC i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer.

2. Målbar og/eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier og/eller RANO-BM-kriterier

   . Kun knoglesygdom er tilladt.

3. CNS inklusionskriterier:

   • Forsøgspersoner uden CNS-metastaser er kvalificerede. Bemærk: billeddannelse af hjernen er ikke påkrævet for asymptomatiske forsøgspersoner uden kendt hjernemetastatisk sygdom før optagelse i undersøgelsen
   • Forsøgspersoner med ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser, der ikke har behov for øjeblikkelig lokal terapi efter investigator, er kvalificerede. For forsøgspersoner med ubehandlede asymptomatiske CNS-læsioner > 2,0 cm ved kontrastforstærket MR kræves diskussion med og godkendelse fra Lead PI før tilmelding
   • Forsøgspersoner med stabile hjernemetastaser, der tidligere er behandlet med strålebehandling eller kirurgi, får lov til at tilmelde sig, forudsat at de er fravalgt med kortikosteroider eller på en stabil/nedtrappende dosis af kortikosteroider, og stabilitet af CNS-metastaserende sygdom i mindst 4 uger er blevet påvist, med den seneste MR taget inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1 af undersøgelsen.

   Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner

4. Alder ≥ 18 år
5. ECOG ydeevne status 0-1
6. Forventet levetid på mere end 6 måneder efter efterforskerens vurdering
7. Undersøgelsespersoner bør være postmenopausale kvinder; præmenopausale kvinder er berettigede, hvis de er under ovarieundertrykkelse eller er indforståede med obligatorisk ovarieundertrykkelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som præmenopausale kvinder, der ikke er permanent sterile (dvs. på grund af hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral æglederligation eller bilateral okklusion af æggelederne) skal have negative graviditetstests før påbegyndelse af behandling.

8. Tidligere behandlinger:

   • Forsøgspersoner skal have modtaget mindst to godkendte HER2-målrettede midler (trastuzumab, pertuzumab eller TDM-1) i løbet af deres sygdom
   • Forsøgspersoner bør have haft mindst 1 linje af tidligere HER2-målrettet behandling i metastaserende omgivelser, med undtagelse af asymptomatiske forsøgspersoner med oligometastatisk eller kun knogle-/blødtvævssygdom, som efter investigatorens vurdering er passende til en enkeltstof antiendokrin behandling pr. NCCN retningslinier
   • Forsøgspersoner, der har haft op til 2 linjers tidligere endokrin behandling i metastaserende omgivelser, er tilladt. Tidligere adjuverende og/eller neoadjuverende endokrine regimer er tilladt og tæller ikke med i denne grænse

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
   • Blodplader ≥ 75.000/mm3
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 mg/dL uden transfusion af røde blodlegemer ≤ 7 dage før cyklus 1, dag 1 af behandlingen
   • Total serumbilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) undtagen for forsøgspersoner med kendt Gilberts sygdom, som kan tilmeldes, hvis det konjugerede bilirubin er ≤ 1,5 ULN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
   • International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre på medicin, der vides at ændre INR og aPTT
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (som vurderet af ECHO eller MUGA) dokumenteret inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
   • Serum- eller uringraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ≤ 7 dage efter behandlingsstart
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og overholde de planlagte undersøgelser, behandlingsplaner, laboratorietest og andre procedurer.
11. Forsøgsperson eller juridisk autoriseret repræsentant for et forsøgsperson skal give underskrevet informeret samtykke i henhold til et samtykkedokument, der er blevet godkendt af et institutionelt bedømmelsesudvalg eller uafhængig etisk komité (IRB/IEC) forud for påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standard-of-care for forsøgspersonens sygdom.

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med tidligere behandlede fremadskridende hjernemetastaser er udelukket fra undersøgelsen
2. Forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser og kontraindikationer for at gennemgå kontrast MR-scanning af hjernen er udelukket fra undersøgelsen
3. Graviditet eller amning
4. Aktuel aktiv behandling med et forsøgsmiddel
5. Kendt historie med overfølsomhed over for aromatasehæmmere
6. Enhver toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger, som ikke er forsvundet til ≤ grad 1, med undtagelse af perifer neuropati, som skal have forsvundet til ≤ grad 2, og alopeci
7. Tidligere behandling med lapatinib, neratinib, afatinib eller anden undersøgelses EGFR-familie receptor tyrosinkinasehæmmer eller HER2 tyrosinkinasehæmmer
8. Tidligere behandling med palbociclib, abemaciclib, ribociclib eller andre forsøgsmæssige CDK4/6-hæmmere
9. Enhver systemisk anti-cancerterapi (herunder hormonbehandling), stråling eller eksperimentelt middel ≤ 2 ugers første dosis af undersøgelsesbehandling
10. Aktive bakterielle, svampe- eller virale infektioner, der kræver behandling med IV-antibiotika, IV-svampemidler eller IV-antivirale lægemidler
11. Kendte hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) eller human immundefekt virus (HIV) infektioner. Bemærk: Fortest er ikke påkrævet.
12. Manglende evne til at sluge piller eller nogen betydelig mave-tarmsygdom, som ville forhindre tilstrækkelig oral absorption af medicin
13. Brug af forbudte lægemidler inden for 3 eliminationshalveringstider før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
14. Kendt myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, perkutan transluminal koronar angioplastik/stenting (PTCA) eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
15. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ventrikulær arytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mm Hg på antihypertensiv medicin) eller enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF)
16. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormaliteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, eller efter investigators vurdering ville gøre forsøgspersonen uegnet til adgang ind i studiet.