Tucatinibe, Palbociclibe e Letrozol em Câncer de Mama Metastático Receptor Hormonal Positivo e HER2-positivo

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama metastático ou irressecável localmente avançado HR+/HER2+. A positividade do receptor de estrogênio ou progesterona é definida por IHC de acordo com as diretrizes ASCO/CAP mais recentes. A positividade de HER2 é definida pela hibridização in situ de fluorescência padrão (FISH) e/ou coloração 3+ por IHC de acordo com as diretrizes ASCO/CAP mais recentes.

2. Doença mensurável e/ou avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1 e/ou critérios RANO-BM

   . A doença apenas óssea é permitida.

3. Critérios de inclusão do SNC:

   • Indivíduos sem metástases do SNC são elegíveis. Nota: a imagem cerebral não é necessária para indivíduos assintomáticos sem doença metastática cerebral conhecida antes da inscrição no estudo
   • Indivíduos com metástases do SNC assintomáticas não tratadas que não necessitam de terapia local imediata na opinião do investigador são elegíveis. Para indivíduos com lesões assintomáticas não tratadas do SNC > 2,0 cm por ressonância magnética com contraste, é necessária discussão e aprovação do PI líder antes da inscrição
   • Indivíduos com metástases cerebrais estáveis ​​previamente tratados com radioterapia ou cirurgia podem se inscrever, desde que estejam sem corticosteróides ou com dose estável/reduzindo de corticosteróides e estabilidade da doença metastática do SNC por pelo menos 4 semanas tenha sido demonstrada, com a última ressonância magnética tomada dentro de 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1 do estudo.

   Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo

4. Idade ≥ 18 anos
5. Status de desempenho ECOG 0-1
6. Esperança de vida superior a 6 meses, na opinião do investigador
7. Os sujeitos do estudo devem ser mulheres pós-menopáusicas; mulheres na pré-menopausa são elegíveis se estiverem em supressão ovariana ou concordarem com a supressão ovariana obrigatória. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres na pré-menopausa que não são permanentemente estéreis (ou seja, devido a histerectomia, ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral ou oclusão tubária bilateral) devem ter testes de gravidez negativos antes do início do tratamento.

8. Tratamentos anteriores:

   • Os indivíduos devem ter recebido pelo menos dois agentes direcionados ao HER2 aprovados (trastuzumabe, pertuzumabe ou TDM-1) no curso de sua doença
   • Os indivíduos devem ter tido pelo menos 1 linha de terapia anterior direcionada a HER2 no cenário metastático, com exceção de indivíduos assintomáticos com doença oligometastática ou osso/tecido mole apenas que, na opinião do investigador, são apropriados para uma terapia antiendócrina de agente único por NCCN orientações
   • Indivíduos que tiveram até 2 linhas de terapia endócrina anterior no cenário metastático são permitidos. Regimes endócrinos adjuvantes e/ou neoadjuvantes anteriores são permitidos e não contam para este limite

9. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
   • Plaquetas ≥ 75.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 mg/dL sem transfusão de glóbulos vermelhos ≤ 7 dias antes do Ciclo 1Dia 1 da terapia
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN), exceto para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada for ≤ 1,5 LSN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X LSN;
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL
   • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e aPTT
   • Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ 50% (conforme avaliado por ECO ou MUGA) documentada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
   • Teste de gravidez sérico ou urinário (para mulheres com potencial para engravidar) negativo ≤ 7 dias após o início do tratamento
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
11. O sujeito ou representante legalmente autorizado de um sujeito deve fornecer consentimento informado assinado por um documento de consentimento que foi aprovado por um conselho de revisão institucional ou comitê de ética independente (IRB/IEC) antes do início de quaisquer testes ou procedimentos relacionados ao estudo que não fazem parte padrão de atendimento para a doença do sujeito.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com metástases cerebrais progressivas previamente tratadas são excluídos do estudo
2. Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas e contra-indicações para se submeter a imagens de ressonância magnética do cérebro com contraste são excluídos do estudo
3. Gravidez ou amamentação
4. Tratamento ativo atual com um agente experimental
5. História conhecida de hipersensibilidade a medicamentos inibidores da aromatase
6. Qualquer toxicidade relacionada a terapias anteriores contra o câncer que não foi resolvida para ≤ Grau 1, com exceção da neuropatia periférica, que deve ter sido resolvida para ≤ Grau 2 e alopecia
7. Tratamento anterior com lapatinib, neratinib, afatinib ou outro inibidor da tirosina quinase do receptor da família EGFR em investigação ou inibidor da tirosina quinase HER2
8. Tratamento anterior com palbociclib, abemaciclib, ribociclib ou outros inibidores de CDK4/6 em investigação
9. Qualquer terapia anticancerígena sistêmica (incluindo terapia hormonal), radiação ou agente experimental ≤ 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo
10. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas que requerem tratamento com antibiótico IV, antifúngico IV ou antivirais IV
11. Infecções conhecidas por hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nota: o pré-teste não é necessário.
12. Incapacidade de engolir comprimidos ou qualquer doença gastrointestinal significativa que impeça a absorção oral adequada de medicamentos
13. Uso de medicamentos proibidos dentro de 3 meias-vidas de eliminação antes da primeira dose do tratamento do estudo
14. Infarto do miocárdio conhecido, angina grave/instável, angioplastia/stent coronário transluminal percutâneo (PTCA) ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento do estudo
15. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmia ventricular que requer terapia, hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente > 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg com medicamentos anti-hipertensivos) ou qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF)
16. Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo ou, no julgamento do investigador, tornariam o participante inadequado para entrada no estudo.