Tucatinib, palbociklib a letrozol u rakoviny prsu s pozitivním metastatickým hormonálním receptorem a HER2 pozitivním

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu HR+/HER2+ lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického karcinomu prsu. Pozitivita estrogenového nebo progesteronového receptoru je definována pomocí IHC podle nejnovějších směrnic ASCO/CAP. HER2 pozitivita je definována standardní fluorescenční in situ hybridizací (FISH) a/nebo 3+ barvením pomocí IHC podle nejnovějších směrnic ASCO/CAP.

2. Měřitelné a/nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 a/nebo kritérií RANO-BM

   . Je povoleno pouze onemocnění kostí.

3. Kritéria pro zařazení do CNS:

   • Vhodné jsou subjekty bez metastáz do CNS. Poznámka: Zobrazení mozku není vyžadováno u asymptomatických subjektů bez známého mozkového metastatického onemocnění před zařazením do studie
   • Subjekty s neléčenými asymptomatickými metastázami do CNS, které podle názoru zkoušejícího nepotřebují okamžitou lokální léčbu, jsou způsobilé. U subjektů s neléčenými asymptomatickými lézemi CNS > 2,0 cm podle MRI s kontrastem je před zařazením vyžadováno projednání s vedoucím PI a jeho souhlas.
   • Subjekty se stabilními mozkovými metastázami dříve léčenými radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem se mohou zapsat za předpokladu, že neužívají kortikosteroidy nebo užívají stabilní/snižující se dávku kortikosteroidů a byla prokázána stabilita metastatického onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů, s poslední MRI užívané během 2 týdnů před cyklem 1 den 1 studie.

   Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS

4. Věk ≥ 18 let
5. Stav výkonu ECOG 0-1
6. Očekávaná délka života více než 6 měsíců, podle názoru vyšetřovatele
7. Předměty studie by měly být ženy po menopauze; Premenopauzální ženy jsou způsobilé, pokud mají ovariální supresi nebo souhlasí s povinnou ovariální supresí. Ženy ve fertilním věku, definované jako premenopauzální ženy, které nejsou trvale sterilní (tj. v důsledku hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální tubární okluze), musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test.

8. Předchozí ošetření:

   • Subjekty by měly v průběhu onemocnění dostávat alespoň dvě schválené látky cílené na HER2 (trastuzumab, pertuzumab nebo TDM-1).
   • Subjekty by měly mít alespoň 1 linii předchozí terapie cílené na HER2 v metastatickém nastavení, s výjimkou asymptomatických subjektů s oligometastatickým onemocněním nebo onemocněním pouze kostí / měkkých tkání, které jsou podle názoru zkoušejícího vhodné pro antiendokrinní terapii jedním léčivem podle NCCN pokyny
   • Subjekty, které podstoupily až 2 linie předchozí endokrinní terapie u metastatického onemocnění, jsou povoleny. Předchozí adjuvantní a/nebo neoadjuvantní endokrinní režimy jsou povoleny a nezapočítávají se do tohoto limitu

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
   • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 mg/dl bez transfuze červených krvinek ≤ 7 dní před cyklem 1. den 1 léčby
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů se známou Gilbertovou chorobou, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 ULN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN;
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud nejsou podávány léky, o kterých je známo, že mění INR a aPTT
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % (podle ECHO nebo MUGA) dokumentovaná během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
   • Těhotenský test v séru nebo moči (u žen ve fertilním věku) negativní ≤ 7 dnů od zahájení léčby
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dodržovat plánované návštěvy studie, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
11. Subjekt nebo zákonně zmocněný zástupce subjektu musí poskytnout podepsaný informovaný souhlas podle dokumentu o souhlasu, který byl schválen institucionální revizní radou nebo nezávislou etickou komisí (IRB/IEC) před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní péče o nemoc subjektu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s dříve léčenými progredujícími mozkovými metastázami jsou ze studie vyloučeny
2. Subjekty se známými mozkovými metastázami a kontraindikacemi pro kontrastní MRI zobrazení mozku jsou ze studie vyloučeny.
3. Těhotenství nebo kojení
4. Současná aktivní léčba zkoumanou látkou
5. Známá anamnéza přecitlivělosti na léky inhibitory aromatázy
6. Jakákoli toxicita související s předchozí léčbou rakoviny, která neustoupila na ≤ 1. stupeň, s výjimkou periferní neuropatie, která se musela upravit na ≤ 2. stupně, a alopecie
7. Předchozí léčba lapatinibem, neratinibem, afatinibem nebo jiným zkoumaným inhibitorem tyrozinkinázy receptoru rodiny EGFR nebo inhibitorem tyrozinkinázy HER2
8. Předchozí léčba palbociklibem, abemaciclibem, ribociclibem nebo jinými hodnocenými inhibitory CDK4/6
9. Jakákoli systémová protinádorová léčba (včetně hormonální terapie), ozařování nebo experimentální látka ≤ 2 týdny po první dávce studijní léčby
10. Aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky, IV antimykotiky nebo IV antivirovými léky
11. Známé infekce virem hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: předběžné testování není nutné.
12. Neschopnost spolknout pilulky nebo jakékoli závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků
13. Použití zakázaných léků během 3 eliminačních poločasů před první dávkou studijní léčby
14. Známý infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, perkutánní transluminální koronární angioplastika/stenting (PTCA) nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců od první dávky studijní léčby
15. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg při léčbě antihypertenzivy) nebo jakákoliv anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF)
16. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie, nebo podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do studia.