Tucatinib, palbociclib e letrozolo nel carcinoma mammario positivo al recettore ormonale metastatico e HER2-positivo

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario HR+/HER2+ localmente avanzato non resecabile o metastatico. La positività del recettore per gli estrogeni o il progesterone è definita da IHC secondo le più recenti linee guida ASCO/CAP. La positività HER2 è definita dallo standard di ibridazione fluorescente in situ (FISH) e/o colorazione 3+ mediante IHC secondo le più recenti linee guida ASCO/CAP.

2. Malattia misurabile e/o valutabile secondo i criteri RECIST 1.1 e/o i criteri RANO-BM

   . È consentita solo la malattia ossea.

3. Criteri di inclusione del SNC:

   • Sono idonei i soggetti senza metastasi al SNC. Nota: l'imaging cerebrale non è richiesto per i soggetti asintomatici senza malattia metastatica cerebrale nota prima dell'arruolamento nello studio
   • Sono ammissibili i soggetti con metastasi asintomatiche del SNC non trattate che non necessitano di terapia locale immediata secondo il parere dello sperimentatore. Per i soggetti con lesioni del SNC asintomatiche non trattate > 2,0 cm mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto, è richiesta la discussione e l'approvazione da parte del Lead PI prima dell'arruolamento
   • I soggetti con metastasi cerebrali stabili precedentemente trattati con radioterapia o intervento chirurgico possono arruolarsi, a condizione che siano senza corticosteroidi o in dose stabile/diminutiva di corticosteroidi e la stabilità della malattia metastatica del SNC per almeno 4 settimane è stata dimostrata, con l'ultima risonanza magnetica assunto entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 dello studio.

   Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio

4. Età ≥ 18 anni
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
6. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi, secondo il parere dell'investigatore
7. I soggetti dello studio dovrebbero essere donne in post-menopausa; le donne in premenopausa sono idonee se sottoposte a soppressione ovarica o acconsententi alla soppressione ovarica obbligatoria. Le donne in età fertile, definite come donne in premenopausa che non sono permanentemente sterili (cioè a causa di isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale o occlusione delle tube bilaterale) devono sottoporsi a test di gravidanza negativi prima dell'inizio del trattamento.

8. Trattamenti precedenti:

   • I soggetti devono aver ricevuto almeno due agenti mirati a HER2 approvati (trastuzumab, pertuzumab o TDM-1) nel corso della loro malattia
   • I soggetti devono aver ricevuto almeno 1 linea di precedente terapia mirata a HER2 nel setting metastatico, ad eccezione dei soggetti asintomatici con malattia oligometastatica o solo delle ossa/dei tessuti molli che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono appropriati per una terapia antiendocrina con un singolo agente per NCCN linee guida
   • Sono ammessi soggetti che hanno avuto fino a 2 linee di precedente terapia endocrina nel setting metastatico. I precedenti regimi endocrini adiuvanti e/o neoadiuvanti sono consentiti e non conteggiati in questo limite

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
   • Piastrine ≥ 75.000/mm3
   • Emoglobina ≥ 9,0 mg/dL senza trasfusione di globuli rossi ≤ 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 di terapia
   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei soggetti con malattia di Gilbert nota, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata è ≤ 1,5 ULN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare INR e aPTT
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (valutata da ECHO o MUGA) documentata entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
   • Test di gravidanza su siero o urina (per donne in età fertile) negativo ≤ 7 giorni dall'inizio del trattamento
10. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure.
11. Il soggetto o il rappresentante legalmente autorizzato di un soggetto deve fornire il consenso informato firmato in base a un documento di consenso che è stato approvato da un comitato di revisione istituzionale o da un comitato etico indipendente (IRB/IEC) prima dell'inizio di qualsiasi test o procedura relativa allo studio che non faccia parte standard di cura per la malattia del soggetto.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti con metastasi cerebrali in progressione precedentemente trattate sono esclusi dallo studio
2. Sono esclusi dallo studio i soggetti con metastasi cerebrali note e controindicazioni a sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto
3. Gravidanza o allattamento
4. Attuale trattamento attivo con un agente sperimentale
5. Storia nota di ipersensibilità ai farmaci inibitori dell'aromatasi
6. Qualsiasi tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali che non si è risolta a ≤ Grado 1, ad eccezione della neuropatia periferica, che deve essersi risolta a ≤ Grado 2 e alopecia
7. Precedente trattamento con lapatinib, neratinib, afatinib o altri inibitori sperimentali della tirosin-chinasi del recettore della famiglia dell'EGFR o inibitore della tirosin-chinasi HER2
8. Precedente trattamento con palbociclib, abemaciclib, ribociclib o altri inibitori CDK4/6 sperimentali
9. Qualsiasi terapia antitumorale sistemica (compresa la terapia ormonale), radiazioni o agenti sperimentali ≤ 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
10. Infezioni batteriche, fungine o virali attive che richiedono un trattamento con antibiotici EV, antimicotici EV o farmaci antivirali EV
11. Infezioni note da epatite B (HBV), epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: il pretest non è richiesto.
12. Incapacità di deglutire pillole o qualsiasi malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'adeguato assorbimento orale dei farmaci
13. Uso di farmaci proibiti entro 3 emivite di eliminazione prima della prima dose del trattamento in studio
14. Infarto miocardico noto, angina grave/instabile, angioplastica/stenting coronarico transluminale percutaneo (PTCA) o innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio
15. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come aritmia ventricolare che richiede terapia, ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica persistente > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg con farmaci antipertensivi) o qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF)
16. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo all'ingresso nello studio.