Тукатиниб, палбоциклиб и летрозол при положительном метастатическом гормональном рецепторе и HER2-положительном раке молочной железы

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз местнораспространенного неоперабельного или метастатического рака молочной железы HR+/HER2+. Позитивность рецепторов эстрогена или прогестерона определяется IHC в соответствии с самыми последними рекомендациями ASCO/CAP. HER2-позитивность определяется стандартом лечения флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) и/или окрашиванием 3+ с помощью IHC в соответствии с самыми последними рекомендациями ASCO/CAP.

2. Поддающееся измерению и/или оценке заболевание по критериям RECIST 1.1 и/или критериям RANO-BM

   . Допускается только заболевание костей.

3. Критерии включения ЦНС:

   • Субъекты без метастазов в ЦНС имеют право на участие. Примечание: визуализация головного мозга не требуется для бессимптомных субъектов без известных метастатических заболеваний головного мозга до включения в исследование.
   • Субъекты с нелеченными бессимптомными метастазами в ЦНС, не нуждающиеся в немедленной местной терапии, по мнению исследователя, подходят. Для субъектов с нелеченными бессимптомными поражениями ЦНС > 2,0 см по данным МРТ с контрастным усилением перед включением требуется обсуждение и одобрение ведущего PI.
   • Субъекты со стабильными метастазами в головной мозг, ранее получавшие лучевую терапию или хирургическое вмешательство, допускаются к участию при условии, что они не принимают кортикостероиды или получают стабильную/снижающуюся дозу кортикостероидов, а также продемонстрирована стабильность метастатического заболевания в ЦНС в течение как минимум 4 недель с последней МРТ. принимать в течение 2 недель до цикла 1 день 1 исследования.

   Соответствующие записи о любом лечении ЦНС должны быть доступны, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения.

4. Возраст ≥ 18 лет
5. Статус производительности ECOG 0-1
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев, по мнению исследователя
7. Субъектами исследования должны быть женщины в постменопаузе; женщины в пременопаузе имеют право, если они находятся на подавлении яичников или согласны на принудительное подавление яичников. Женщины детородного возраста, определяемые как женщины в пременопаузе, которые не бесплодны навсегда (т. е. из-за гистерэктомии, двусторонней овариэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или двусторонней окклюзии маточных труб), должны иметь отрицательный тест на беременность до начала лечения.

8. Предшествующее лечение:

   • Субъекты должны были получить по крайней мере два одобренных HER2-направленных агента (трастузумаб, пертузумаб или TDM-1) в ходе их заболевания.
   • Субъекты должны пройти по крайней мере 1 линию предшествующей терапии, нацеленной на HER2, в условиях метастазирования, за исключением бессимптомных субъектов с олигометастатическим заболеванием или поражением только костей/мягких тканей, которым, по мнению исследователя, подходит антиэндокринная терапия одним агентом согласно NCCN. методические рекомендации
   • Допускаются субъекты, которые ранее прошли до 2 линий эндокринной терапии в условиях метастазирования. Предварительные адъювантные и/или неоадъювантные эндокринные схемы разрешены и не учитываются в этом пределе.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
   • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3
   • Гемоглобин ≥ 9,0 мг/дл без переливания эритроцитов ≤ 7 дней до цикла 1 День 1 терапии
   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением субъектов с известной болезнью Жильбера, которые могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин ≤ 1,5 ВГН
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 X ULN;
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл
   • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если только не принимается лекарство, известное как изменяющее МНО и аЧТВ
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% (по оценке ЭХО или MUGA), зарегистрированная в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
   • Тест на беременность в сыворотке или моче (для женщин детородного возраста) отрицательный ≤ 7 дней от начала лечения
10. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
11. Субъект или законно уполномоченный представитель субъекта должен предоставить подписанное информированное согласие в соответствии с документом о согласии, который был одобрен институциональным наблюдательным советом или независимым комитетом по этике (IRB / IEC) до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта медицинской помощи при заболевании субъекта.

Критерий исключения:

1. Субъекты с ранее леченными прогрессирующими метастазами в головной мозг исключаются из исследования.
2. Субъекты с известными метастазами в головной мозг и противопоказаниями к проведению контрастной МРТ головного мозга исключаются из исследования.
3. Беременность или кормление грудью
4. Текущее активное лечение исследуемым агентом
5. Известная история гиперчувствительности к препаратам-ингибиторам ароматазы
6. Любая токсичность, связанная с предшествующей терапией рака, которая не разрешилась до ≤ 1 степени, за исключением периферической невропатии, которая должна была разрешиться до ≤ 2 степени, и алопеции.
7. Предшествующее лечение лапатинибом, нератинибом, афатинибом или другим исследуемым ингибитором тирозинкиназы рецепторов семейства EGFR или ингибитором тирозинкиназы HER2
8. Предшествующее лечение палбоциклибом, абемациклибом, рибоциклибом или другими исследуемыми ингибиторами CDK4/6
9. Любая системная противораковая терапия (включая гормональную терапию), лучевая терапия или экспериментальный агент ≤ 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
10. Активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, требующие внутривенного лечения антибиотиками, внутривенными противогрибковыми или внутривенными противовирусными препаратами
11. Известные инфекции гепатита В (ВГВ), гепатита С (ВГС) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: предварительное тестирование не требуется.
12. Неспособность глотать таблетки или любое серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств.
13. Использование запрещенных препаратов в течение 3 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата.
14. Известный инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика/стентирование (ЧТКА) или коронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
15. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как желудочковая аритмия, требующая терапии, неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как стойкое систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов) или любая история симптоматической застойной сердечной недостаточности. (швейцарские франки)
16. Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования, или, по мнению исследователя, сделают субъекта неприемлемым для включения в исследование.