Tucatinib, Palbociclib en Letrozol bij gemetastaseerde hormoonreceptorpositieve en HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van HR+/HER2+ lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde borstkanker. Oestrogeen- of progesteronreceptorpositiviteit wordt door IHC gedefinieerd volgens de meest recente ASCO/CAP-richtlijnen. HER2-positiviteit wordt gedefinieerd door standaardzorg fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en/of 3+ kleuring door IHC volgens de meest recente ASCO/CAP richtlijnen.

2. Meetbare en/of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria en/of RANO-BM-criteria

   . Botziekte is alleen toegestaan.

3. CZS-inclusiecriteria:

   • Proefpersonen zonder CZS-metastasen komen in aanmerking. Opmerking: beeldvorming van de hersenen is niet vereist voor asymptomatische proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
   • Proefpersonen met onbehandelde asymptomatische CZS-metastasen die naar de mening van de onderzoeker geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben, komen in aanmerking. Voor proefpersonen met onbehandelde asymptomatische CZS-laesies > 2,0 cm door contrastversterkte MRI is overleg met en goedkeuring van de hoofd-PI vereist voorafgaand aan inschrijving
   • Proefpersonen met stabiele hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met bestralingstherapie of een operatie mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat ze geen corticosteroïden meer gebruiken of een stabiele/aflopende dosis corticosteroïden krijgen en dat de stabiliteit van CZS-gemetastaseerde ziekte gedurende ten minste 4 weken is aangetoond, met de laatste MRI genomen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 van het onderzoek.

   Relevante verslagen van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken

4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. ECOG-prestatiestatus 0-1
6. Levensverwachting van meer dan 6 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker
7. Studieonderwerpen moeten postmenopauzale vrouwen zijn; premenopauzale vrouwen komen in aanmerking als ze ovariële onderdrukking ondergaan, of instemmen met verplichte ovariële onderdrukking. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die niet permanent onvruchtbaar zijn (d.w.z. als gevolg van hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale eileidersocclusie), moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat de behandeling wordt gestart.

8. Voorafgaande behandelingen:

   • Proefpersonen zouden in de loop van hun ziekte ten minste twee goedgekeurde op HER2 gerichte middelen (trastuzumab, pertuzumab of TDM-1) moeten hebben gekregen
   • Proefpersonen hadden ten minste 1 regel eerdere HER2-gerichte therapie moeten hebben gehad in de gemetastaseerde setting, met uitzondering van asymptomatische proefpersonen met oligometastatische of bot-/zachte weefselziekte die, volgens de mening van de onderzoeker, geschikt zijn voor een enkelvoudige anti-endocriene therapie volgens NCCN richtlijnen
   • Proefpersonen die tot 2 lijnen eerdere endocriene therapie hebben gehad in de gemetastaseerde setting zijn toegestaan. Voorafgaande adjuvante en/of neoadjuvante endocriene regimes zijn toegestaan ​​en tellen niet mee voor deze limiet

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3
   • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
   • Hemoglobine ≥ 9,0 mg/dl zonder transfusie van rode bloedcellen ≤ 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1 van de therapie
   • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, die kunnen deelnemen als het geconjugeerde bilirubine ≤ 1,5 ULN is
   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 X ULN;
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij op medicatie waarvan bekend is dat ze INR en aPTT veranderen
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% (zoals beoordeeld door ECHO of MUGA) gedocumenteerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • Zwangerschapstest in serum of urine (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief ≤ 7 dagen na aanvang van de behandeling
10. Het vermogen om een ​​schriftelijke toestemming te ondertekenen en de geplande studiebezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures na te leven.
11. Proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van een proefpersoon moet ondertekende geïnformeerde toestemming geven volgens een toestemmingsdocument dat is goedgekeurd door een institutionele beoordelingsraad of onafhankelijke ethische commissie (IRB/IEC) voorafgaand aan de start van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van standaardzorg voor de ziekte van de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met eerder behandelde voortschrijdende hersenmetastasen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek
2. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen en contra-indicaties voor het ondergaan van contrast-MRI-beeldvorming van de hersenen worden uitgesloten van het onderzoek
3. Zwangerschap of borstvoeding
4. Huidige actieve behandeling met een onderzoeksmiddel
5. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor aromataseremmers
6. Elke toxiciteit gerelateerd aan eerdere kankertherapieën die niet is verdwenen tot ≤ graad 1, met uitzondering van perifere neuropathie, die moet zijn verdwenen tot ≤ graad 2, en alopecia
7. Eerdere behandeling met lapatinib, neratinib, afatinib of andere experimentele EGFR-familie receptortyrosinekinaseremmer of HER2-tyrosinekinaseremmer
8. Eerdere behandeling met palbociclib, abemaciclib, ribociclib of andere experimentele CDK4/6-remmers
9. Elke systemische antikankertherapie (inclusief hormoontherapie), bestraling of experimenteel middel ≤ 2 weken van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
10. Actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties die behandeling met IV-antibiotica, IV-antischimmelmiddelen of IV-antivirale middelen vereisen
11. Bekende hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) of humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infecties. Opmerking: vooraf testen is niet vereist.
12. Onvermogen om pillen te slikken of een significante gastro-intestinale aandoening die de adequate orale absorptie van medicijnen zou verhinderen
13. Gebruik van verboden medicatie binnen 3 eliminatiehalfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
14. Bekend myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, percutane transluminale coronaire angioplastiek/stenting (PTCA) of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
15. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, zoals ventriculaire aritmie waarvoor therapie nodig is, ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg bij antihypertensiva), of een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (EUR)
16. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren, of die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname in de studie.