应用沃尔巴克氏体消除登革热 (AWED)

主要目标：

评估以社区为基础部署感染沃尔巴克氏体的埃及伊蚊在减少释放区 3-45 岁日惹居民中任何严重程度的有症状、经病毒学确认的登革热病例的发生率（相对于非释放区）的效果。

次要目标：

• 测量 Wolbachia 方法对四种 DENV 血清型中每一种的功效。
• 衡量沃尔巴克氏体方法在降低释放区相对于非释放区经病毒学证实的有症状寨卡病毒和基孔肯雅病毒感染发生率方面的功效
• 量化日惹市内的人口流动水平，并估计居民在随机分配的治疗组之外花费的暴露时间比例
• 确定是否基于社区的 Wolbachia 感染 Ae 的部署。埃及伊蚊减少了野生型 Ae 的丰度。 埃及伊蚊成虫，或者，改变 Ae 以外的伊蚊物种成虫的丰度。 埃及伊蚊（例如 嗯。白纹伊蚊）

学习环境：

该研究将在位于印度尼西亚日惹特区的日惹市和班图尔区进行。研究地点面积为26平方公里，其中日惹市内24平方公里，相邻的班图尔区2平方公里。 研究区总人口约为350,000。

学习规划：

将进行具有测试阴性设计的整群随机试验。 研究地点将分为 24 个集群。 将使用约束块随机化分配干预措施，并以 1:1 的比例平行分配干预措施和控制措施。

干预措施是部署感染沃尔巴克氏体的埃及伊蚊。 沃尔巴克氏菌的部署将在干预集群中进行，目的是在一年内在整个干预区实现沃尔巴克氏菌的建立（被困蚊子中的平均沃尔巴克氏菌流行率 >80%）。

沃尔巴克氏菌部署对登革热发病率的影响将通过比较病毒学确诊的登革热病例在公共初级诊所网络 (Puskesmas) 中的暴露分布（生活在沃尔巴克氏菌治疗区域的概率）与暴露分布非虫媒病毒引起的发热性疾病患者在同一时间窗内就诊于同一网络诊所。 登革热病例和虫媒病毒阴性对照将从出现发热性疾病的患者群体中同时取样到研究诊所网络，病例或对照状态根据实验室诊断测试的结果进行回顾性分类。

在招募一年后，于 2019 年 1 月重新估计了样本量要求。 初始功效计算使用 1000 个登革热病例和 4000 个非登革热对照，根据登革热病例和其他发热性疾病的历史比例分配给每个集群，假设集群的病例比例没有变化。 发现该方法由于未考虑采样中的随机性而高估了小样本的功效。 样本量重新估计包括对 200、400、600、800 和 1000 例登革热病例的功效估计，通过从多项分布中抽样将 4 倍的对照分配给每个簇，通过允许分配给每个簇的病例比例增加了随机性每个集群因模拟而异。 重新估计发现，400 例登革热病例加上四倍的对照病例足以以 80% 的功效检测登革热发病率降低 50%。

参与者选择：

参与者将从出现持续 1-4 天的未分化发热的患者群体中招募到参与的当地卫生诊所之一 (Puskesmas)。

将邀请所有符合纳入标准的患者参加研究。 根据基线历史数据，我们预计每年大约有 5000 名参与者被招募。

注册将持续长达 36 个月。

分析方案：

排列检验和标准回归模型将用于估计 Wolbachia 治疗组与未治疗组中登革热的相对风险，解释居住在同一干预组中的研究参与者的非独立性，以及登革热病例和测试阴性的时间匹配控制。

意向治疗分析将根据居住集群的分配将 Wolbachia 暴露视为二元。

按协议分析将 Wolbachia 暴露视为连续加权指数，该指数基于居住集群中被困蚊子的 Wolbachia 流行率，无论是否加权在疾病发作前十天访问的其他集群中花费的时间。