Anvendelse af Wolbachia til at eliminere dengue (AWED)

Primært mål:

At vurdere effektiviteten af ​​lokalsamfundsbaserede implementeringer af Wolbachia-inficerede Aedes aegypti-myg til at reducere forekomsten af ​​symptomatiske, virologisk bekræftede dengue-tilfælde af enhver sværhedsgrad hos beboere i Yogyakarta i alderen 3-45 år i udsætningsområder i forhold til områder, der ikke er frigivet.

Sekundære mål:

• At måle effektiviteten af ​​Wolbachia-metoden mod hver af de fire DENV-serotyper.
• At måle effektiviteten af ​​Wolbachia-metoden til at reducere forekomsten af ​​symptomatisk virologisk bekræftet Zika-virus og chikungunya-virusinfektion i frigivelsesområder i forhold til områder uden frigivelse
• At kvantificere niveauet af menneskelig mobilitet i Yogyakarta City og estimere andelen af ​​beboernes eksponeringstid, som de tilbringer uden for den behandlingsarm, som de blev randomiseret til
• For at bestemme, om fællesskabsbaseret implementering af Wolbachia-inficeret Ae. aegypti-myg reducerer forekomsten af ​​vildtype Ae. aegypti adults, eller alternativt ændrer mængden af ​​voksne fra andre Aedes-arter end Ae. aegypti (f.eks. Ae. albopictus)

Studiemiljø:

Undersøgelsen vil blive udført i Yogyakarta City og Bantul District, begge beliggende i provinsen Yogyakarta Special Region, Indonesien. Undersøgelsesstedet er 26 km2 stort, inklusive 24 km2 i Yogyakarta City, og 2 km2 i det tilstødende Bantul District. Den samlede befolkning i undersøgelsesområdet er cirka 350.000.

Studere design:

Et randomiseret klyngeforsøg med et testnegativt design vil blive udført. Studiestedet vil blive opdelt i 24 klynger. Interventionen vil blive allokeret ved hjælp af begrænset blokrandomisering med en parallel 1:1 tildeling af intervention og kontrol.

Indgrebet er udsendelse af Wolbachia-inficerede Aedes aegypti-myg. Wolbachia-udsendelser vil blive udført i interventionsklynger med det formål at opnå Wolbachia-etablering (>80 % gennemsnitlig Wolbachia-prævalens i fangede myg) i hele interventionsområder inden for et år.

Virkningen af ​​Wolbachia-udsættelser på dengue-forekomsten vil blive vurderet ved at sammenligne eksponeringsfordelingen (sandsynligheden for at bo i et Wolbachia-behandlet område) blandt virologisk bekræftede dengue-tilfælde, der præsenteres for et netværk af offentlige primære klinikker (Puskesmas), med eksponeringsfordelingen blandt patienter med febril sygdom af ikke-arboviral ætiologi, der præsenterer sig for det samme netværk af klinikker i de samme tidsvinduer. Dengue-tilfælde og arbovirus-negative kontroller vil blive udtaget samtidigt fra populationen af ​​patienter, der præsenterer sig med febril sygdom, til undersøgelsesklinikkens netværk, med tilfælde eller kontrolstatus klassificeret retrospektivt baseret på resultaterne af laboratoriediagnostiske tests.

En revurdering af kravene til stikprøvestørrelse blev gennemført i januar 2019 efter et års rekruttering. Den indledende effektberegning brugte 1000 dengue-tilfælde og 4000 ikke-dengue-kontroller tildelt hver klynge baseret på historiske proportioner af dengue-tilfælde og andre febersygdomme, idet der ikke antages nogen variation i andelen af ​​tilfælde efter klynge. Denne metode viste sig at overvurdere kraften for små prøver ved ikke at tage højde for tilfældighed i prøvetagningen. Genvurderingen af ​​stikprøvestørrelsen inkluderede effektestimater for 200, 400, 600, 800 og 1000 dengue-tilfælde med 4 gange så mange kontroller tildelt hver klynge ved stikprøveudtagning fra en multinomial fordeling, som inkorporerede tilføjet tilfældighed ved at tillade andelen af ​​tilfælde allokeret til hver klynge til at variere på tværs af simuleringer. Revurderingen viste, at 400 dengue-tilfælde plus fire gange så mange kontroller ville være tilstrækkeligt til at opdage en 50 % reduktion i dengue-forekomsten med 80 % effekt.

Valg af deltagere:

Deltagerne vil blive indskrevet fra en population af patienter med udifferentieret feber af 1-4 dages varighed til en af ​​de deltagende lokale sundhedsklinikker (Puskesmas).

Alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Ud fra historiske basisdata forventer vi, at ca. 5000 deltagere årligt bliver tilmeldt.

Tilmeldingen fortsætter i op til 36 måneder.

Analyseplan:

Permutationstests og standardregressionsmodeller vil blive brugt til at estimere den relative risiko for dengue i Wolbachia-behandlede versus ubehandlede klynger, der tager højde for uafhængigheden af ​​studiedeltagere bosat i samme interventionsklynge og tidsmæssig matchning af dengue-tilfælde og test-negative. kontroller.

Intention-to-treat-analysen vil betragte Wolbachia-eksponeringen som binær afhængig af tildelingen af ​​bopælsklyngen.

Per-protokol-analysen vil betragte Wolbachia-eksponering som et kontinuerligt vægtet indeks baseret på Wolbachia-prævalens i fangede myg i opholdsklyngen, enten med eller uden vægtning for tid brugt i andre klynger besøgt i løbet af de ti dage før sygdomsdebut.