Anwendung von Wolbachia zur Beseitigung von Dengue (AWED)

Primäres Ziel:

Bewertung der Wirksamkeit von gemeinschaftsbasierten Einsätzen von Wolbachia-infizierten Aedes aegypti-Mücken bei der Verringerung der Inzidenz symptomatischer, virologisch bestätigter Dengue-Fälle jeglicher Schwere bei Einwohnern von Yogyakarta im Alter von 3 bis 45 Jahren in Freilassungsgebieten im Vergleich zu Nichtfreisetzungsgebieten.

Sekundäre Ziele:

• Um die Wirksamkeit der Wolbachia-Methode gegenüber jedem der vier DENV-Serotypen zu messen.
• Messung der Wirksamkeit der Wolbachia-Methode bei der Reduzierung der Inzidenz symptomatischer, virologisch bestätigter Zika-Virus- und Chikungunya-Virusinfektionen in Freisetzungsgebieten im Vergleich zu Nicht-Freisetzungsgebieten
• Um das Ausmaß der menschlichen Mobilität innerhalb der Stadt Yogyakarta zu quantifizieren und den Anteil der Expositionszeit der Bewohner zu schätzen, die sie außerhalb des Behandlungsarms verbringen, dem sie randomisiert wurden
• Um festzustellen, ob der gemeinschaftsbasierte Einsatz von Wolbachia-infizierten Ae. aegypti-Mücken reduziert die Häufigkeit von Wildtyp-Ae. aegypti-Erwachsene, oder verändert alternativ die Häufigkeit von Erwachsenen aus anderen Aedes-Arten als Ae. aegypti (zB. Ä. Albopictus)

Studieneinstellung:

Die Studie wird in der Stadt Yogyakarta und im Distrikt Bantul durchgeführt, die sich beide in der Provinz Yogyakarta Special Region, Indonesien, befinden. Der Studienstandort ist 26 km2 groß, davon 24 km2 innerhalb der Stadt Yogyakarta und 2 km2 im angrenzenden Distrikt Bantul. Die Gesamtbevölkerung des Untersuchungsgebiets beträgt etwa 350.000.

Studiendesign:

Es wird eine cluster-randomisierte Studie mit einem Test-Negativ-Design durchgeführt. Der Studienstandort wird in 24 Cluster unterteilt. Die Intervention wird mittels Constrained-Block-Randomisierung mit einer parallelen 1:1-Zuordnung von Intervention und Kontrolle zugewiesen.

Die Intervention ist der Einsatz von Wolbachia-infizierten Aedes aegypti-Mücken. Wolbachia-Einsätze werden in Interventionsclustern durchgeführt, mit dem Ziel, innerhalb eines Jahres eine Wolbachia-Etablierung (>80 % mittlere Wolbachia-Prävalenz in gefangenen Mücken) in allen Interventionsgebieten zu erreichen.

Die Auswirkungen von Wolbachia-Einsätzen auf die Dengue-Inzidenz werden bewertet, indem die Expositionsverteilung (Wahrscheinlichkeit, in einem mit Wolbachia behandelten Gebiet zu leben) unter virologisch bestätigten Dengue-Fällen, die sich in einem Netzwerk öffentlicher Primärkliniken (Puskesmas) vorstellen, mit der Expositionsverteilung zwischen ihnen verglichen wird Patienten mit fieberhafter Erkrankung nicht-arboviraler Ätiologie, die sich in denselben zeitlichen Fenstern in demselben Netzwerk von Kliniken vorstellen. Dengue-Fälle und Arbovirus-Negativkontrollen werden gleichzeitig aus der Population der Patienten mit fieberhafter Erkrankung im Netzwerk der Studienkliniken entnommen, wobei der Fall- oder Kontrollstatus retrospektiv basierend auf den Ergebnissen der diagnostischen Labortests klassifiziert wird.

Eine Neuschätzung der Anforderungen an die Stichprobengröße wurde im Januar 2019 nach einem Jahr der Rekrutierung durchgeführt. Die anfängliche Leistungsberechnung verwendete 1000 Dengue-Fälle und 4000 Nicht-Dengue-Kontrollen, die jedem Cluster basierend auf historischen Anteilen von Dengue-Fällen und anderen fieberhaften Erkrankungen zugeordnet wurden, wobei angenommen wurde, dass sich der Anteil der Fälle je nach Cluster nicht verändert. Es wurde festgestellt, dass diese Methode die Aussagekraft für kleine Stichproben überschätzt, da die Zufälligkeit bei der Stichprobe nicht berücksichtigt wird. Die Neuschätzung der Stichprobengröße umfasste Leistungsschätzungen für 200, 400, 600, 800 und 1000 Dengue-Fälle mit viermal so vielen Kontrollen, die jedem Cluster durch Stichproben aus einer Multinomialverteilung zugewiesen wurden, die zusätzliche Zufälligkeit beinhaltete, indem der Anteil der zugewiesenen Fälle zugelassen wurde jeder Cluster, um über Simulationen hinweg zu variieren. Die Neuschätzung ergab, dass 400 Dengue-Fälle plus viermal so viele Kontrollen ausreichen würden, um eine 50-prozentige Verringerung der Dengue-Inzidenz mit 80-prozentiger Aussagekraft nachzuweisen.

Teilnehmerauswahl:

Die Teilnehmer werden aus der Patientenpopulation mit undifferenziertem Fieber von 1-4 Tagen Dauer in eine der teilnehmenden örtlichen Gesundheitskliniken (Puskesmas) aufgenommen.

Alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Aus historischen Basisdaten gehen wir davon aus, dass sich etwa 5000 Teilnehmer pro Jahr einschreiben.

Die Einschreibung wird für bis zu 36 Monate fortgesetzt.

Analyseplan:

Permutationstests und Standard-Regressionsmodelle werden verwendet, um das relative Dengue-Risiko in Wolbachia-behandelten gegenüber unbehandelten Clustern abzuschätzen, wobei die Nicht-Unabhängigkeit der Studienteilnehmer mit Wohnsitz im selben Interventionscluster und die zeitliche Zuordnung von Dengue-Fällen und Testnegativ berücksichtigt werden steuert.

Die Intention-to-treat-Analyse betrachtet die Wolbachia-Exposition als binär, abhängig von der Zuordnung des Wohnclusters.

Die Per-Protocol-Analyse berücksichtigt die Wolbachia-Exposition als kontinuierlich gewichteten Index basierend auf der Wolbachia-Prävalenz in gefangenen Moskitos im Wohncluster, entweder mit oder ohne Gewichtung für die Zeit, die in anderen besuchten Clustern während der zehn Tage vor Ausbruch der Krankheit verbracht wurde.