Aplicando Wolbachia para Eliminar a Dengue (AWED)

Objetivo primário:

Avaliar a eficácia de implantações comunitárias de mosquitos Aedes aegypti infectados com Wolbachia na redução da incidência de casos de dengue sintomáticos e confirmados virologicamente de qualquer gravidade em residentes de Yogyakarta com idades entre 3 e 45 anos em áreas de soltura, em relação a áreas de não soltura.

Objetivos secundários:

• Medir a eficácia do método Wolbachia contra cada um dos quatro sorotipos DENV.
• Medir a eficácia do método Wolbachia na redução da incidência de infecções sintomáticas virologicamente confirmadas por vírus Zika e vírus chikungunya em áreas de soltura, em relação a áreas de não soltura
• Quantificar o nível de mobilidade humana na cidade de Yogyakarta e estimar a proporção de tempo de exposição dos residentes que eles gastam fora do grupo de tratamento para o qual foram randomizados
• Para determinar se a implantação baseada na comunidade de Ae. aegypti reduz a abundância de Ae do tipo selvagem. aegypti ou, alternativamente, altera a abundância de adultos de outras espécies de Aedes que não Ae. aegypti (ex. Ae. albopictus)

Ambiente de estudo:

O estudo será realizado na cidade de Yogyakarta e no distrito de Bantul, ambos localizados na província da Região Especial de Yogyakarta, Indonésia. O local do estudo tem 26 km2 de tamanho, incluindo 24 km2 na cidade de Yogyakarta e 2 km2 no distrito adjacente de Bantul. A população total da área de estudo é de aproximadamente 350.000.

Design de estudo:

Será realizado um estudo randomizado de cluster com um design de teste negativo. O local de estudo será dividido em 24 clusters. A intervenção será alocada usando randomização de bloco restrito com uma atribuição paralela de 1:1 de intervenção e controle.

A intervenção é a implantação de mosquitos Aedes aegypti infectados por Wolbachia. As implantações de Wolbachia serão realizadas em grupos de intervenção com o objetivo de alcançar o estabelecimento de Wolbachia (> 80% de prevalência média de Wolbachia em mosquitos presos) em todas as áreas de intervenção dentro de um ano.

O impacto das implantações de Wolbachia na incidência de dengue será avaliado comparando a distribuição de exposição (probabilidade de viver em uma área tratada com Wolbachia) entre casos de dengue confirmados virologicamente que se apresentam a uma rede de clínicas públicas primárias (Puskesmas), contra a distribuição de exposição entre pacientes com doença febril de etiologia não arboviral que se apresentam na mesma rede de clínicas nas mesmas janelas temporais. Casos de dengue e controles negativos para arbovírus serão amostrados simultaneamente de dentro da população de pacientes apresentando doença febril para a rede clínica do estudo, com status de caso ou controle classificados retrospectivamente com base nos resultados dos testes de diagnóstico de laboratório.

Uma reestimativa dos requisitos de tamanho da amostra foi realizada em janeiro de 2019, após um ano de recrutamento. O cálculo de poder inicial usou 1.000 casos de dengue e 4.000 controles não-dengue alocados para cada cluster com base nas proporções históricas de casos de dengue e outras doenças febris, assumindo nenhuma variação na proporção de casos por cluster. Verificou-se que esse método superestima o poder para amostras pequenas por não levar em consideração a aleatoriedade na amostragem. A reestimativa do tamanho da amostra incluiu estimativas de poder para 200, 400, 600, 800 e 1.000 casos de dengue com 4 vezes mais controles alocados para cada cluster por amostragem de uma distribuição multinomial, que incorporou aleatoriedade adicional ao permitir a proporção de casos alocados para cada cluster para variar entre as simulações. A reestimativa descobriu que 400 casos de dengue mais quatro vezes mais controles seriam suficientes para detectar uma redução de 50% na incidência de dengue com 80% de poder.

Seleção de participantes:

Os participantes serão incluídos na população de pacientes com febre indiferenciada de 1 a 4 dias de duração, em uma das clínicas de saúde locais participantes (Puskesmas).

Todos os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão serão convidados a participar do estudo. A partir dos dados históricos de linha de base, esperamos que aproximadamente 5.000 participantes sejam inscritos por ano.

A inscrição continuará por até 36 meses.

Plano de análise:

Testes de permutação e modelos de regressão padrão serão usados ​​para estimar o risco relativo de dengue em clusters tratados com Wolbachia versus não tratados, considerando a não independência dos participantes do estudo residentes no mesmo cluster de intervenção e correspondência temporal de casos de dengue e testes negativos controles.

A análise de intenção de tratar considerará a exposição à Wolbachia como binária, dependendo da alocação do cluster de residência.

A análise por protocolo considerará a exposição à Wolbachia como um índice ponderado contínuo com base na prevalência de Wolbachia em mosquitos presos no agrupamento de residência, com ou sem ponderação para o tempo gasto em outros agrupamentos visitados durante os dez dias anteriores ao início da doença.