Bruk av Wolbachia for å eliminere denguefeber (AWED)

Hovedmål:

For å vurdere effektiviteten av fellesskapsbaserte utplasseringer av Wolbachia-infiserte Aedes aegypti-mygg for å redusere forekomsten av symptomatiske, virologisk bekreftede dengue-tilfeller av enhver alvorlighetsgrad hos Yogyakarta-beboere i alderen 3-45 år i utsettingsområder, i forhold til områder som ikke er utgitt.

Sekundære mål:

• Å måle effekten av Wolbachia-metoden mot hver av de fire DENV-serotypene.
• For å måle effekten av Wolbachia-metoden for å redusere forekomsten av symptomatisk virologisk bekreftet Zika-virus og chikungunya-virusinfeksjon i utgivelsesområder, i forhold til områder som ikke er frigitt
• Å kvantifisere nivået av menneskelig mobilitet i Yogyakarta City, og estimere andelen av beboernes eksponeringstid som de bruker utenfor behandlingsarmen de ble randomisert til
• For å bestemme om fellesskapsbasert distribusjon av Wolbachia-infiserte Ae. aegypti-mygg reduserer forekomsten av villtype Ae. aegypti voksne, eller alternativt endrer forekomsten av voksne fra andre Aedes-arter enn Ae. aegypti (f.eks. Ae. albopictus)

Studiemiljø:

Studien vil bli utført i Yogyakarta City og Bantul District, begge lokalisert i provinsen Yogyakarta Special Region, Indonesia. Studiestedet er 26 km2 stort, inkludert 24 km2 innenfor Yogyakarta City, og 2 km2 i det tilstøtende Bantul District. Den totale befolkningen i studieområdet er omtrent 350 000.

Studere design:

En klynge randomisert studie med et testnegativt design vil bli utført. Studiestedet vil bli delt inn i 24 klynger. Intervensjonen vil bli tildelt ved hjelp av begrenset blokkrandomisering med en parallell 1:1 tilordning av intervensjon og kontroll.

Intervensjonen er utplassering av Wolbachia-infiserte Aedes aegypti-mygg. Wolbachia-utplasseringer vil bli utført i intervensjonsklynger med sikte på å oppnå Wolbachia-etablering (>80 % gjennomsnittlig Wolbachia-prevalens i fanget mygg) i hele intervensjonsområdene innen ett år.

Virkningen av Wolbachia-utplasseringer på dengue-forekomsten vil bli vurdert ved å sammenligne eksponeringsfordelingen (sannsynligheten for å bo i et Wolbachia-behandlet område) blant virologisk bekreftede dengue-tilfeller som presenteres for et nettverk av offentlige primærklinikker (Puskesmas), mot eksponeringsfordelingen blant pasienter med febril sykdom av ikke-arboviral etiologi som presenterer seg for det samme nettverket av klinikker i de samme tidsvinduene. Dengue-tilfeller og arbovirus-negative kontroller vil bli tatt samtidig fra populasjonen av pasienter med febersykdom til studieklinikkens nettverk, med tilfelle eller kontrollstatus klassifisert retrospektivt basert på resultatene av laboratoriediagnostiske tester.

En revurdering av krav til utvalgsstørrelse ble gjennomført i januar 2019 etter ett års rekruttering. Den innledende kraftberegningen brukte 1000 dengue-tilfeller og 4000 ikke-dengue-kontroller allokert til hver klynge basert på historiske proporsjoner av dengue-tilfeller og andre febersykdommer, forutsatt ingen variasjon i andelen tilfeller etter klynge. Denne metoden ble funnet å overvurdere kraft for små prøver ved å ikke ta hensyn til tilfeldighet i prøvetakingen. Revurderingen av prøvestørrelsen inkluderte kraftestimater for 200, 400, 600, 800 og 1000 dengue-tilfeller med 4 ganger så mange kontroller allokert til hver klynge ved sampling fra en multinomial fordeling, som inkorporerte ekstra tilfeldighet ved å tillate andelen tilfeller som ble allokert til hver klynge kan variere på tvers av simuleringer. Revurderingen fant at 400 dengue-tilfeller pluss fire ganger så mange kontroller ville være tilstrekkelig til å oppdage en 50 % reduksjon i dengue-forekomsten med 80 % kraft.

Deltakervalg:

Deltakere vil bli registrert fra populasjonen av pasienter med udifferensiert feber av 1-4 dagers varighet, til en av de deltakende lokale helseklinikkene (Puskesmas).

Alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli invitert til å delta i studien. Fra historisk grunndata forventer vi at omtrent 5000 deltakere per år blir påmeldt.

Påmeldingen vil fortsette i opptil 36 måneder.

Analyseplan:

Permutasjonstester og standard regresjonsmodeller vil bli brukt for å estimere den relative risikoen for dengue i Wolbachia-behandlede versus ubehandlede klynger, og tar hensyn til ikke-uavhengigheten til studiedeltakere bosatt i samme intervensjonsklynge, og tidsmessig matching av dengue-tilfeller og test-negative. kontroller.

Intention-to-treat-analysen vil vurdere Wolbachia-eksponering som binær avhengig av tildelingen av bostedsklyngen.

Per-protokollanalysen vil vurdere Wolbachia-eksponering som en kontinuerlig vektet indeks basert på Wolbachia-prevalens i fanget mygg i bostedsklyngen, enten med eller uten vekting for tid brukt i andre klynger besøkt i løpet av de ti dagene før sykdomsutbruddet.