Applicare Wolbachia per eliminare la dengue (AWED)

Obiettivo primario:

Valutare l'efficacia delle implementazioni basate sulla comunità delle zanzare Aedes aegypti infette da Wolbachia nel ridurre l'incidenza di casi sintomatici di dengue confermati virologicamente di qualsiasi gravità nei residenti di Yogyakarta di età compresa tra 3 e 45 anni nelle aree di rilascio, rispetto alle aree di non rilascio.

Obiettivi secondari:

• Per misurare l'efficacia del metodo Wolbachia contro ciascuno dei quattro sierotipi DENV.
• Misurare l'efficacia del metodo Wolbachia nel ridurre l'incidenza dell'infezione sintomatica confermata virologicamente da virus Zika e virus Chikungunya nelle aree di rilascio, rispetto alle aree di non rilascio
• Per quantificare il livello di mobilità umana all'interno della città di Yogyakarta e stimare la proporzione del tempo di esposizione dei residenti che trascorrono al di fuori del braccio di trattamento a cui sono stati randomizzati
• Per determinare se la distribuzione basata sulla comunità di Ae. aegypti riduce l'abbondanza di Ae wild-type. aegypti adulti o, in alternativa, altera l'abbondanza di adulti di specie Aedes diverse da Ae. aegypti (es. Ae. albopico)

Ambiente di studio:

Lo studio sarà condotto nella città di Yogyakarta e nel distretto di Bantul, entrambi situati nella provincia della regione speciale di Yogyakarta, in Indonesia. Il sito di studio ha una superficie di 26 km2, di cui 24 km2 all'interno della città di Yogyakarta e 2 km2 nell'adiacente distretto di Bantul. La popolazione totale dell'area di studio è di circa 350.000 abitanti.

Disegno dello studio:

Verrà condotto uno studio randomizzato a grappolo con un disegno negativo al test. Il sito di studio sarà suddiviso in 24 cluster. L'intervento sarà assegnato utilizzando la randomizzazione a blocchi vincolati con un'assegnazione parallela 1:1 di intervento e controllo.

L'intervento consiste nel dispiegamento di zanzare Aedes aegypti infette da Wolbachia. Le implementazioni di Wolbachia saranno condotte in gruppi di intervento con l'obiettivo di raggiungere l'insediamento di Wolbachia (> 80% di prevalenza media di Wolbachia nelle zanzare intrappolate) in tutte le aree di intervento entro un anno.

L'impatto delle implementazioni di Wolbachia sull'incidenza di dengue sarà valutato confrontando la distribuzione dell'esposizione (probabilità di vivere in un'area trattata con Wolbachia) tra i casi di dengue confermati virologicamente che si presentano a una rete di cliniche primarie pubbliche (Puskesmas), rispetto alla distribuzione dell'esposizione tra pazienti con malattia febbrile di eziologia non arbovirale che si presentano alla stessa rete di cliniche nelle stesse finestre temporali. I casi di dengue e i controlli negativi all'arbovirus saranno campionati contemporaneamente all'interno della popolazione di pazienti che presentano malattia febbrile alla rete clinica dello studio, con lo stato del caso o del controllo classificato retrospettivamente sulla base dei risultati dei test diagnostici di laboratorio.

A gennaio 2019 è stata condotta una nuova stima dei requisiti relativi alla dimensione del campione, dopo un anno dall'assunzione. Il calcolo iniziale della potenza ha utilizzato 1000 casi di dengue e 4000 controlli non dengue assegnati a ciascun cluster sulla base delle proporzioni storiche dei casi di dengue e di altre malattie febbrili, assumendo nessuna variazione nella proporzione di casi per cluster. È stato riscontrato che questo metodo sovrastima la potenza per piccoli campioni non tenendo conto della casualità nel campionamento. La nuova stima della dimensione del campione includeva stime di potenza per 200, 400, 600, 800 e 1000 casi di dengue con un numero di controlli 4 volte superiore assegnato a ciascun cluster mediante campionamento da una distribuzione multinomiale, che incorporava una maggiore casualità consentendo la proporzione di casi assegnati a ogni cluster per variare attraverso le simulazioni. La nuova stima ha rilevato che 400 casi di dengue più quattro volte più controlli sarebbero sufficienti per rilevare una riduzione del 50% dell'incidenza di dengue con una potenza dell'80%.

Selezione dei partecipanti:

I partecipanti saranno arruolati all'interno della popolazione di pazienti che presentano febbre indifferenziata della durata di 1-4 giorni, in una delle cliniche sanitarie locali partecipanti (Puskesmas).

Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione saranno invitati a partecipare allo studio. Dai dati storici di riferimento ci aspettiamo che vengano iscritti circa 5000 partecipanti all'anno.

L'iscrizione proseguirà per un massimo di 36 mesi.

Piano di analisi:

Verranno utilizzati test di permutazione e modelli di regressione standard per stimare il rischio relativo di dengue nei cluster trattati con Wolbachia rispetto a quelli non trattati, tenendo conto della non indipendenza dei partecipanti allo studio residenti nello stesso cluster di intervento e della corrispondenza temporale dei casi di dengue e dei test negativi controlli.

L'analisi intent-to-treat considererà l'esposizione a Wolbachia come binaria a seconda dell'allocazione del cluster di residenza.

L'analisi per protocollo considererà l'esposizione a Wolbachia come un indice ponderato continuo basato sulla prevalenza di Wolbachia nelle zanzare intrappolate nel cluster di residenza, con o senza ponderazione per il tempo trascorso in altri cluster visitati durante i dieci giorni precedenti l'insorgenza della malattia.