Använd Wolbachia för att eliminera denguefeber (AWED)

Huvudmål:

Att bedöma effektiviteten av samhällsbaserade utplaceringar av Wolbachia-infekterade Aedes aegypti-myggor för att minska förekomsten av symtomatiska, virologiskt bekräftade dengue-fall av någon svårighetsgrad hos invånare i Yogyakarta i åldern 3-45 år i frisättningsområden, i förhållande till områden som inte har släppts.

Sekundära mål:

• Att mäta effekten av Wolbachia-metoden mot var och en av de fyra DENV-serotyperna.
• Att mäta effekten av Wolbachia-metoden för att minska förekomsten av symtomatisk virologiskt bekräftad Zika-virus och chikungunya-virusinfektion i frisättningsområden, i förhållande till områden som inte har frisatts
• Att kvantifiera nivån på mänsklig rörlighet inom Yogyakarta City och uppskatta andelen av invånarnas exponeringstid som de spenderar utanför den behandlingsarm som de randomiserades till
• För att avgöra om gemenskapsbaserad utplacering av Wolbachia-infekterad Ae. aegypti myggor minskar förekomsten av vildtyp Ae. aegypti adults, eller alternativt ändrar förekomsten av vuxna från andra Aedes-arter än Ae. aegypti (t.ex. Ae. albopictus)

Studiemiljö:

Studien kommer att genomföras i Yogyakarta City och Bantul District, båda belägna i provinsen Yogyakarta Special Region, Indonesien. Studieplatsen är 26 km2 stor, inklusive 24 km2 i Yogyakarta City, och 2 km2 i det intilliggande Bantul District. Den totala befolkningen i undersökningsområdet är cirka 350 000.

Studera design:

En randomiserad klusterstudie med en testnegativ design kommer att genomföras. Studieplatsen kommer att delas in i 24 kluster. Interventionen kommer att fördelas med hjälp av begränsad blockrandomisering med en parallell 1:1 tilldelning av intervention och kontroll.

Interventionen är utplaceringen av Wolbachia-infekterade Aedes aegypti-myggor. Utplaceringar av Wolbachia kommer att genomföras i interventionskluster i syfte att uppnå Wolbachia-etablering (>80 % genomsnittlig Wolbachia-prevalens i fångade myggor) i hela interventionsområden inom ett år.

Effekten av Wolbachia-utbyggnader på dengueförekomsten kommer att bedömas genom att jämföra exponeringsfördelningen (sannolikheten att bo i ett Wolbachia-behandlat område) bland virologiskt bekräftade denguefall som presenteras för ett nätverk av offentliga primära kliniker (Puskesmas), mot exponeringsfördelningen bland patienter med febersjukdom av icke-arboviral etiologi som presenterar sig för samma nätverk av kliniker i samma tidsfönster. Denguefall och arbovirusnegativa kontroller kommer att tas samtidigt från populationen av patienter med febersjukdom till studiekliniknätverket, med fall eller kontrollstatus klassificerad retrospektivt baserat på resultaten av diagnostiska laboratorietest.

En omvärdering av kraven på urvalsstorlek genomfördes i januari 2019 efter ett års rekrytering. Den initiala effektberäkningen använde 1000 dengue-fall och 4000 icke-dengue-kontroller tilldelade varje kluster baserat på historiska proportioner av dengue-fall och andra febersjukdomar, med antagande om ingen variation i andelen fall per kluster. Denna metod visade sig överskatta kraften för små prover genom att inte ta hänsyn till slumpmässighet i provtagningen. Omuppskattningen av urvalsstorleken inkluderade effektuppskattningar för 200, 400, 600, 800 och 1000 dengue-fall med 4 gånger så många kontroller tilldelade varje kluster genom sampling från en multinomfördelning, som inkluderade ökad slumpmässighet genom att tillåta andelen fall som allokerades till varje kluster för att variera mellan simuleringar. Omvärderingen visade att 400 denguefall plus fyra gånger så många kontroller skulle vara tillräckligt för att upptäcka en 50% minskning av dengueförekomsten med 80% effekt.

Val av deltagare:

Deltagarna kommer att skrivas in från populationen av patienter med odifferentierad feber under 1-4 dagars varaktighet, till en av de deltagande lokala hälsoklinikerna (Puskesmas).

Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att bjudas in att delta i studien. Från baslinjens historiska data förväntar vi oss att cirka 5000 deltagare per år kommer att registreras.

Registreringen kommer att fortsätta i upp till 36 månader.

Analysplan:

Permutationstester och standardregressionsmodeller kommer att användas för att uppskatta den relativa risken för denguefeber i Wolbachia-behandlade kontra obehandlade kluster, vilket tar hänsyn till icke-oberoendet hos studiedeltagare bosatta i samma interventionskluster, och tidsmässig matchning av denguefall och testnegativa kontroller.

Intention-to-treat-analysen kommer att betrakta Wolbachia-exponeringen som binär beroende på tilldelningen av bosättningsklustret.

Analysen per protokoll kommer att betrakta Wolbachia-exponering som ett kontinuerligt viktat index baserat på Wolbachia-prevalens i fångade myggor i klustret där man bor, antingen med eller utan viktning för tid tillbringad i andra kluster som besökts under tio dagar före sjukdomsdebut.