Aplicando Wolbachia para Eliminar el Dengue (AWED)

Objetivo primario:

Evaluar la eficacia de los despliegues comunitarios de mosquitos Aedes aegypti infectados con Wolbachia para reducir la incidencia de casos de dengue sintomáticos y confirmados virológicamente de cualquier gravedad en residentes de Yogyakarta de 3 a 45 años de edad en áreas de liberación, en relación con áreas sin liberación.

Objetivos secundarios:

• Medir la eficacia del método Wolbachia frente a cada uno de los cuatro serotipos de DENV.
• Medir la eficacia del método Wolbachia para reducir la incidencia de infección sintomática por el virus del Zika y el virus del chikungunya confirmada virológicamente en las áreas de liberación, en relación con las áreas de no liberación.
• Cuantificar el nivel de movilidad humana dentro de la ciudad de Yogyakarta y estimar la proporción del tiempo de exposición de los residentes que pasan fuera del brazo de tratamiento al que fueron asignados al azar.
• Para determinar si el despliegue comunitario de Ae. mosquitos aegypti reduce la abundancia de Ae de tipo salvaje. aegypti adultos, o alternativamente, altera la abundancia de adultos de especies de Aedes distintas de Ae. aegypti (ej. Ae. albopictus)

Entorno de estudio:

El estudio se llevará a cabo en la ciudad de Yogyakarta y el distrito de Bantul, ambos ubicados en la provincia de la región especial de Yogyakarta, Indonesia. El sitio del estudio tiene un tamaño de 26 km2, incluidos 24 km2 dentro de la ciudad de Yogyakarta y 2 km2 en el distrito adyacente de Bantul. La población total del área de estudio es de aproximadamente 350.000.

Diseño del estudio:

Se llevará a cabo un ensayo aleatorizado por conglomerados con un diseño de prueba negativa. El sitio de estudio se dividirá en 24 grupos. La intervención se asignará mediante asignación al azar en bloques restringidos con una asignación paralela 1:1 de intervención y control.

La intervención consiste en el despliegue de mosquitos Aedes aegypti infectados con Wolbachia. Los despliegues de Wolbachia se realizarán en grupos de intervención con el objetivo de lograr el establecimiento de Wolbachia (> 80% de prevalencia media de Wolbachia en mosquitos atrapados) en todas las áreas de intervención dentro de un año.

El impacto de los despliegues de Wolbachia en la incidencia del dengue se evaluará comparando la distribución de la exposición (probabilidad de vivir en un área tratada con Wolbachia) entre los casos de dengue confirmados virológicamente que se presenten en una red de clínicas primarias públicas (Puskesmas), con la distribución de la exposición entre pacientes con enfermedad febril de etiología no arboviral que acuden a la misma red de clínicas en las mismas ventanas temporales. Los casos de dengue y los controles negativos para arbovirus se tomarán muestras simultáneamente de la población de pacientes que presentan enfermedad febril a la red de clínicas del estudio, con el estado de caso o control clasificado retrospectivamente en función de los resultados de las pruebas de diagnóstico de laboratorio.

En enero de 2019 se realizó una nueva estimación de los requisitos de tamaño de muestra después de un año de reclutamiento. El cálculo de potencia inicial utilizó 1000 casos de dengue y 4000 controles sin dengue asignados a cada conglomerado según las proporciones históricas de casos de dengue y otras enfermedades febriles, suponiendo que no había variación en la proporción de casos por conglomerado. Se descubrió que este método sobrestima el poder para muestras pequeñas al no tener en cuenta la aleatoriedad en el muestreo. La reestimación del tamaño de la muestra incluyó estimaciones de potencia para 200, 400, 600, 800 y 1000 casos de dengue con 4 veces más controles asignados a cada conglomerado mediante muestreo de una distribución multinomial, que incorporó aleatoriedad adicional al permitir que la proporción de casos asignados a cada grupo varíe a través de las simulaciones. La nueva estimación encontró que 400 casos de dengue más cuatro veces más controles serían suficientes para detectar una reducción del 50 % en la incidencia del dengue con una potencia del 80 %.

Selección de participantes:

Los participantes se inscribirán dentro de la población de pacientes que presentan fiebre indiferenciada de 1 a 4 días de duración, a una de las clínicas de salud locales participantes (Puskesmas).

Todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión serán invitados a participar en el estudio. A partir de los datos históricos de referencia, esperamos que se inscriban aproximadamente 5000 participantes por año.

La inscripción continuará hasta por 36 meses.

Plan de análisis:

Se usarán pruebas de permutación y modelos de regresión estándar para estimar el riesgo relativo de dengue en grupos tratados con Wolbachia versus grupos no tratados, teniendo en cuenta la falta de independencia de los participantes del estudio que residen en el mismo grupo de intervención, y el emparejamiento temporal de casos de dengue y grupos con prueba negativa. control S.

El análisis por intención de tratar considerará la exposición a Wolbachia como binaria según la asignación del grupo de residencia.

El análisis por protocolo considerará la exposición a Wolbachia como un índice ponderado continuo basado en la prevalencia de Wolbachia en mosquitos atrapados en el grupo de residencia, con o sin ponderación por el tiempo pasado en otros grupos visitados durante los diez días anteriores al inicio de la enfermedad.