Применение Wolbachia для ликвидации денге (AWED)

Основная цель:

Оценить эффективность размещения зараженных Wolbachia комаров Aedes aegypti на уровне сообществ в снижении заболеваемости симптоматическими, вирусологически подтвержденными случаями денге любой степени тяжести у жителей Джокьякарты в возрасте 3–45 лет в районах выпуска по сравнению с районами, не выпускаемыми.

Второстепенные цели:

• Измерить эффективность метода Wolbachia против каждого из четырех серотипов DENV.
• Измерить эффективность метода Wolbachia в снижении заболеваемости симптоматической вирусологически подтвержденной вирусной инфекцией Зика и вирусом чикунгунья в районах выпуска по сравнению с районами, в которых не осуществлялся выпуск.
• Для количественной оценки уровня мобильности людей в городе Джокьякарта и оценки доли времени воздействия жителей, которое они проводят вне лечебной группы, в которую они были рандомизированы.
• Чтобы определить, будет ли распространение зараженных Wolbachia Ae. aegypti снижает численность Ae дикого типа. aegypti или, альтернативно, изменяет численность взрослых особей видов Aedes, отличных от Ae. эгиптянин (напр. Ае. альбопиктус)

Учебная обстановка:

Исследование будет проводиться в городе Джокьякарта и районе Бантул, расположенных в провинции Специальный регион Джокьякарта, Индонезия. Площадь исследовательского участка составляет 26 км2, в том числе 24 км2 в городе Джокьякарта и 2 км2 в соседнем районе Бантул. Общая численность населения изучаемой территории составляет около 350 000 человек.

Дизайн исследования:

Будет проведено кластерное рандомизированное исследование с отрицательным дизайном. Участок исследования будет разделен на 24 кластера. Вмешательство будет распределяться с использованием ограниченной рандомизации блоков с параллельным назначением вмешательства и контроля 1:1.

Вмешательство заключается в размещении инфицированных Wolbachia комаров Aedes aegypti. Внедрение Wolbachia будет проводиться в кластерах вмешательства с целью добиться укоренения Wolbachia (> 80% средней распространенности Wolbachia среди отловленных комаров) во всех районах вмешательства в течение одного года.

Воздействие размещения Wolbachia на заболеваемость лихорадкой денге будет оцениваться путем сравнения распределения экспозиции (вероятность проживания в районе, обработанном Wolbachia) среди вирусологически подтвержденных случаев лихорадки денге, поступивших в сеть государственных первичных клиник (puskesmas), с распределением экспозиции среди пациенты с лихорадочным заболеванием неарбовирусной этиологии, поступающие в одну и ту же сеть клиник в одни и те же временные окна. Образцы пациентов с лихорадкой денге и арбовирус-отрицательных контролей будут отбираться одновременно из популяции пациентов с лихорадкой в ​​сеть исследуемых клиник, при этом статус случая или контроля будет классифицироваться ретроспективно на основе результатов лабораторного диагностического тестирования.

Повторная оценка требований к размеру выборки была проведена в январе 2019 года после одного года набора. В первоначальном расчете мощности использовались 1000 случаев денге и 4000 контрольных случаев, не связанных с денге, распределенных по каждому кластеру на основе исторических пропорций случаев денге и других лихорадочных заболеваний, при условии отсутствия различий в доле случаев по кластерам. Было обнаружено, что этот метод завышает мощность для небольших выборок, поскольку не принимает во внимание случайность в выборке. Повторная оценка размера выборки включала оценки мощности для 200, 400, 600, 800 и 1000 случаев лихорадки денге с вчетверо большим количеством контрольных единиц, выделенных для каждого кластера путем выборки из полиномиального распределения, которое включало дополнительную случайность, допуская долю случаев, отнесенных к каждый кластер варьироваться в зависимости от моделирования. Повторная оценка показала, что 400 случаев лихорадки денге плюс в четыре раза больше контролей было бы достаточно для выявления снижения заболеваемости денге на 50% при мощности 80%.

Выбор участников:

Участники будут набраны из популяции пациентов с недифференцированной лихорадкой продолжительностью 1-4 дня в одну из участвующих местных поликлиник (Пускесмас).

Все пациенты, отвечающие критериям включения, будут приглашены для участия в исследовании. Исходя из исходных исторических данных, мы ожидаем, что ежегодно будет зачислено около 5000 участников.

Регистрация будет продолжаться до 36 месяцев.

План анализа:

Перестановочные тесты и стандартные регрессионные модели будут использоваться для оценки относительного риска лихорадки денге в кластерах, получавших Wolbachia, по сравнению с нелечеными, с учетом отсутствия независимости участников исследования, проживающих в одном и том же кластере вмешательства, и временного совпадения случаев лихорадки денге и отрицательных результатов теста. контролирует.

При анализе намерения лечить воздействие Wolbachia будет рассматриваться как бинарное в зависимости от распределения группы проживания.

Анализ по протоколу будет рассматривать воздействие Wolbachia как непрерывный взвешенный показатель, основанный на распространенности Wolbachia среди пойманных комаров в кластере проживания, с учетом или без взвешивания времени, проведенного в других посещаемых кластерах в течение десяти дней до начала заболевания.