扑热息痛对诺氏疟原虫肾功能的影响 (PACKNOW)
扑热息痛对诺氏疟原虫肾功能的影响：一项随机对照临床试验
急性肾损伤是严重诺氏疟原虫疟疾的常见并发症，也是导致死亡率的重要因素。
诺氏疟疾中 AKI 的确切致病机制尚不清楚，但假设红细胞溶血和随后释放无细胞血红蛋白导致肾小管中的氧化应激和脂质过氧化。
最近证明了扑热息痛的一种新机制，表明扑热息痛可作为血红蛋白催化的脂质过氧化反应的有效抑制剂。 在一项概念验证试验中，治疗水平的扑热息痛显示可显着减少氧化性肾损伤并通过抑制横纹肌溶解引起的肾损伤大鼠模型中血红蛋白催化的脂质过氧化来改善肾功能。
研究人员假设，扑热息痛的这种新型抑制机制可能通过减少在溶血条件下发生的血红蛋白诱导的脂质过氧化作用，为患有诺氏疟疾的成年人提供肾脏保护。 由于目前还没有就严重疟疾并发血管内溶血和 AKI 的适当药物治疗达成共识，扑热息痛的潜在应用将是有益的，特别是因为它是安全的和广泛使用的。
研究概览
详细说明
在马来西亚沙巴，诺氏疟原虫是疟疾和疟疾死亡的最常见原因。 急性肾损伤 (AKI) 是严重诺氏疟疾的常见特征；然而，AKI 在诺氏疟疾中的机制尚不清楚。 在恶性疟疾中，最近的证据表明，溶血相关游离血红蛋白 (CFHb) 的氧化应激可能导致 AKI 的发病机制。
游离血红蛋白和氧化应激：CFHb在血管内溶血过程中释放，当超过血浆结合珠蛋白的结合能力时，被肾小球滤过并进入肾小管。 CFHb 是致病性的，因为亚铁血红素可以被氧化成三价铁状态，从而赋予血红蛋白过氧化物酶活性。 因此，血红蛋白可以减少氢过氧化物，例如过氧化氢 (H2O2) 和脂质氢过氧化物，从而产生血红素 (FeIV=O) 的铁基态和蛋白质自由基。 然后，铁基血红素和蛋白质自由基可以通过游离和磷脂酯化的不饱和脂肪酸的氧化产生脂质自由基。 膜磷脂的花生四烯酸侧链在复杂的脂质氧化级联反应中特别容易受到自由基介导的损伤，从而导致 F2-异前列烷 (F2-IsoPs) 和异呋喃 (IsoFs) 的产生。 F2-IsoPs 和 IsFs 在严重的恶性疟疾中增加，并且已显示在其他溶血病症（包括横纹肌溶解症、败血症和术后）中诱导与肾损伤相关的血管收缩。
扑热息痛和氧化应激：最近证明了扑热息痛的一种新机制，表明扑热息痛通过将亚铁基血红素还原为其毒性较小的三价铁状态并淬灭珠蛋白自由基，从而作为血红蛋白催化的脂质过氧化反应的有效抑制剂。 在一项概念验证试验中，治疗水平的扑热息痛显示可显着减少氧化性肾损伤并通过抑制横纹肌溶解引起的肾损伤大鼠模型中血红蛋白催化的脂质过氧化来改善肾功能。 在一项针对败血症患者的回顾性研究中，在 CFHb 升高的情况下接受扑热息痛与减少脂质过氧化和降低死亡风险有关。 最近，在一项随机安慰剂对照试验中，扑热息痛与败血症和可检测 CFHb 成人的 F2-IsoP 降低和肾功能改善有关。
理由：研究人员假设扑热息痛可以通过减少溶血条件下发生的血红蛋白诱导的脂质过氧化作用，为患有严重诺氏疟疾的患者提供肾脏保护。 由于目前还没有就严重疟疾并发血管内溶血和 AKI 的适当药物治疗达成共识，扑热息痛的潜在应用将大有裨益，尤其是因为它安全且可广泛使用。
拟议的活动：拟议的主要活动是一项随机、开放标签、对照试验，在诺氏疟疾患者中定期服用扑热息痛与不服用扑热息痛，以评估扑热息痛对肾功能和氧化应激的影响。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Sabah
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Keningau、Sabah、马来西亚、88200
- Keningau District Hospital
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Kota Kinabalu、Sabah、马来西亚、88200
- Queen Elizabeth Hospital
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Kota Marudu、Sabah、马来西亚、89100
- Kota Marudu District Hospital
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Ranau、Sabah、马来西亚、89300
- Ranau District Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者年龄 ≥ 5 岁
- P. knowlesi 疟疾的存在，由 P. knowlesi 无性形式的阳性血涂片证实。
- 入院时体温 >38C 或前 48 小时内发烧
- 在开始抗疟治疗后 18 小时内登记
- 患者或能够并愿意提供知情同意的主治亲属的书面知情同意。 同意书和信息表将被翻译成马来语并提供给患者副本。
排除标准：
- 患者或亲属不能或不愿给予知情同意
- 对扑热息痛或青蒿琥酯治疗禁忌症或过敏
- 已知肝硬化，或 >6 标准酒精饮料/天
- 怀孕
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：扑热息痛
>50kg：扑热息痛 1gm PO/NG，每小时 6 次，持续 72 小时（最大剂量 4g/24h）加静脉注射青蒿琥酯或口服蒿甲醚/苯蒽醌。 <50kg：扑热息痛 12.5-15mg/kg/剂，每小时 6 次，持续 72 小时（最大总剂量 5 剂/24 小时；75mg/kg）加静脉注射青蒿琥酯或口服蒿甲醚/苯蒽醌。 |
>50kg：扑热息痛 1gm PO/NG，每小时 6 次，持续 72 小时（最大剂量 4g/24h）加静脉注射青蒿琥酯或口服蒿甲醚/苯蒽醌。
其他名称：
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无干预：不含扑热息痛
不使用扑热息痛加静脉注射青蒿琥酯或口服蒿甲醚/苯蒽醌。 如果温度 >39.5°C，研究人员和/或亲属将进行温热擦洗和机械退热。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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扑热息痛对肾功能的影响
大体时间：72小时
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与未接受常规扑热息痛的患者相比，接受常规剂量扑热息痛的患者入组后 72 小时肌酐浓度 (umol/L) 的变化，按血管内溶血水平（无细胞血红蛋白）分层。
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72小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肌酐的纵向变化
大体时间：72小时
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肌酐的纵向变化，通过肌酐-时间曲线下面积测量，从入组到 72 小时每 12 小时测量一次肌酐；以及注册无细胞血红蛋白对肌酐纵向变化的影响
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72小时
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严重疟疾中肌酐的变化
大体时间：72小时
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严重诺氏疟疾患者 72 小时肌酐变化和 72 小时内肌酐纵向变化，包括入组 CFHb 的影响。
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72小时
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AKI的发展
大体时间：72小时
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超过 72 小时发生 AKI：i) 登记肌酐后血清肌酐的绝对增加 > 26.5 umol/L； ii) 入组后血清肌酐百分比增加 >50%； iii) 入组后开始出现尿量低于 0.5 毫升/千克/小时且持续超过 6 小时； iv) 补液后 24 小时尿量 <400ml，排除尿路梗阻。
入组时的 AKI 也将通过肾脏疾病改善全球结果 (KDIGO) 标准进行描述（使用 MDRD 方程估计基线肌酐）。
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72小时
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AKI 持续时间
大体时间：28天
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在入组时患有 AKI 的患者和入组后发生 AKI 的患者中，在没有肾脏替代治疗的情况下，血清肌酐恢复正常（使用 MDRD 方程估计）所经过的时间长度。
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28天
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溶血的纵向变化：浆细胞游离血红蛋白
大体时间：72小时
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72 小时内无浆细胞血红蛋白的纵向变化。
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72小时
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溶血的纵向变化：无浆细胞血红素
大体时间：72小时
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72 小时内无浆细胞血红素的纵向变化。
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72小时
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溶血的纵向变化：血-蛋白交联
大体时间：72小时
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72 小时内血红素与蛋白质交联的纵向变化。
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72小时
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氧化应激标志物的纵向变化：F2-IsoP
大体时间：72小时
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72 小时内血浆 F2-异前列烷 [F2-IsoP] 的纵向变化。
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72小时
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氧化应激标志物的纵向变化：IsoF
大体时间：72小时
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72 小时内血浆异呋喃 [IsoF]) 的纵向变化。
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72小时
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根据 G6PD 酶活性，F2-IsoP 的纵向变化
大体时间：72小时
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根据 G6PD 酶活性，F2-IsoP 的纵向变化，通过荧光点测试定性评估。
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72小时
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根据 G6PD 酶活性，IsoF 的纵向变化
大体时间：72小时
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根据 G6PD 酶活性，IsoF 和 CFHb 的纵向变化，通过荧光点测试进行定性评估。
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72小时
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根据 G6PD 酶活性，CFHb 的纵向变化
大体时间：72小时
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根据 G6PD 酶活性，CFHb 的纵向变化，通过荧光斑点测试进行定性评估。
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72小时
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根据 G6PD 基因型，F2-IsoP 的纵向变化
大体时间：72小时
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根据 G6PD 基因型，F2-IsoP 的纵向变化
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72小时
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根据 G6PD 基因型的 IsoF 纵向变化
大体时间：72小时
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根据 G6PD 基因型的 IsoF 纵向变化
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72小时
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根据 G6PD 基因型的 CFHb 纵向变化
大体时间：72小时
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根据 G6PD 基因型的 CFHb 纵向变化
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72小时
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对乙酰氨基酚的群体药代动力学：Cmax
大体时间：72小时
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峰值血浆浓度 (Cmax)
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72小时
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对乙酰氨基酚的群体药代动力学：Tmax
大体时间：72小时
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血浆浓度峰值时间 (Tmax)
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72小时
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对乙酰氨基酚的群体药代动力学：AUC
大体时间：72小时
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血浆药物浓度-时间曲线下面积 (AUC)
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72小时
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对乙酰氨基酚的群体药效学
大体时间：72小时
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扑热息痛剂量反应曲线
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72小时
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退烧时间
大体时间：72小时
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定义为耳温降至 37.5°C 以下所需的时间，以及温度降至 37.5°C 以下并至少保持 24 小时所需的时间
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72小时
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发热持续时间
大体时间：72小时
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定义为个人体温高于 37.5°C 的持续时间（以小时为单位）
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72小时
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发热与时间曲线上方的面积 (AUC-T°)
大体时间：72小时
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治疗后 24 小时内高于 37.5°C 温度与时间曲线 (AUC-T°) 的面积。
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72小时
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寄生虫清除时间（小时）
大体时间：72小时
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寄生虫清除时间，定义为 (i) 从开始抗疟治疗到第一次出现连续 2 次阴性血片的时间，每 6 小时通过显微镜检查血片是否存在无性寄生虫血症，以及 (ii) 线性部分寄生虫血症对数与时间关系的斜率。
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72小时
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肾前和肾损伤的血液和尿液生物标志物
大体时间：72小时
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中性粒细胞明胶酶相关脂钙素 (NGAL)、肾损伤分子 (KIM)、尿液分析、尿液显微镜检查、尿液电解质和尿液肌酐。
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72小时
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纵向尿液颜色
大体时间：72小时
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纵向尿液颜色（通过标准化尿液颜色图表评估）。
将比较组间发生 AKI 的入组尿液 pH 值小于 6 且尿液颜色为 6 或更高的患者比例。
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72小时
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纵向尿液 pH 值
大体时间：72小时
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纵向尿液分析试纸试纸：尿液 pH 值。
将比较组间发生 AKI 的入组尿液 pH 值小于 6 且尿液颜色为 6 或更高的患者比例。
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72小时
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纵向尿比重
大体时间：72小时
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纵向尿液试纸试纸：尿比重
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72小时
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纵向尿血红蛋白
大体时间：72小时
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纵向尿液分析试纸试纸：尿血红蛋白
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72小时
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扑热息痛治疗浓度与不存在或低扑热息痛治疗浓度之间肌酐 (umol/L) 的变化。
大体时间：72小时
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与没有或低浓度扑热息痛的患者相比，扑热息痛治疗浓度患者的 72 小时肌酐变化和 72 小时内肌酐纵向变化
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72小时
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根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：28天
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报告与服用扑热息痛暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病
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28天
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纵向红细胞变形能力
大体时间：72小时
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纵向红细胞变形能力，通过激光辅助光学旋转红细胞分析仪 (LORCA) 伸长指数测量。
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72小时
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内皮功能障碍标志物的纵向变化
大体时间：72小时
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Weibel palade 体胞吐作用标志物的纵向变化，包括血管生成素 2
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72小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Giri M Rajahram, MD、Clinical Research Center, Queen Elizabeth Hospital, Kota Kinabalu, Sabah, Malaysia
- 研究主任：Bridget Barber, MBBS、Menzies School of Health Research
- 研究主任：Nicholas Anstey, PhD、Menzies School of Health Research
- 研究主任：Matthew Grigg, MBBS、Menzies School of Health Research
- 研究主任：Timothy William, MBBS、Jesselton Medical Centre
- 研究主任：Jayaram Menon, MBBS、Ministry of Health, Malaysia
- 研究主任：Katherine Plewes, MD、Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
- 研究主任：Arjen Dondorp, MD、Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
- 研究主任：Daniel Cooper, MBChB、Menzies School of Health Research
出版物和有用的链接
一般刊物
- Longley RJ, Grigg MJ, Schoffer K, Obadia T, Hyslop S, Piera KA, Nekkab N, Mazhari R, Takashima E, Tsuboi T, Harbers M, Tetteh K, Drakeley C, Chitnis CE, Healer J, Tham WH, Sattabongkot J, White MT, Cooper DJ, Rajahram GS, Barber BE, William T, Anstey NM, Mueller I. Plasmodium vivax malaria serological exposure markers: Assessing the degree and implications of cross-reactivity with P. knowlesi. Cell Rep Med. 2022 Jun 21;3(6):100662. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100662.
- Cooper DJ, Grigg MJ, Plewes K, Rajahram GS, Piera KA, William T, Menon J, Koleth G, Edstein MD, Birrell GW, Wattanakul T, Tarning J, Patel A, Wen Yeo T, Dondorp AM, Anstey NM, Barber BE. The Effect of Regularly Dosed Acetaminophen vs No Acetaminophen on Renal Function in Plasmodium knowlesi Malaria (PACKNOW): A Randomized, Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2022 Oct 12;75(8):1379-1388. doi: 10.1093/cid/ciac152.
- Cooper DJ, Plewes K, Grigg MJ, Rajahram GS, Piera KA, William T, Chatfield MD, Yeo TW, Dondorp AM, Anstey NM, Barber BE. The effect of regularly dosed paracetamol versus no paracetamol on renal function in Plasmodium knowlesi malaria (PACKNOW): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2018 Apr 24;19(1):250. doi: 10.1186/s13063-018-2600-0.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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