Effet du paracétamol sur la fonction rénale dans le paludisme à Plasmodium Knowlesi (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi est la cause la plus fréquente de paludisme et de décès dus au paludisme à Sabah, en Malaisie. L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est une caractéristique courante du paludisme connu grave ; cependant, les mécanismes de l'IRA dans le paludisme connu sont inconnus. Dans le paludisme à falciparum, des preuves récentes suggèrent que le stress oxydatif de l'hémoglobine sans cellules (CFHb) liée à l'hémolyse peut contribuer à la pathogenèse de l'IRA.

Hémoglobine acellulaire et stress oxydatif : la CFHb est libérée lors de l'hémolyse intravasculaire et, lorsqu'elle dépasse la capacité de liaison de l'haptoglobine plasmatique, elle est filtrée par les glomérules et pénètre dans les tubules rénaux. CFHb est pathogène car l'hème ferreux peut être oxydé à l'état ferrique, conférant une activité peroxydase à l'hémoglobine. Par conséquent, l'hémoglobine peut réduire les hydroperoxydes, tels que le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et les hydroperoxydes lipidiques, qui génèrent l'état de ferryl de l'hème (FeIV=O) et un radical protéique. L'hème ferryl et le radical protéique peuvent alors générer des radicaux lipidiques par oxydation d'acides gras insaturés libres et estérifiés par des phospholipides. Les chaînes latérales arachidoniques des phospholipides membranaires sont particulièrement vulnérables à ces dommages médiés par les radicaux libres dans la cascade complexe d'oxydation des lipides conduisant à la génération de F2-isoprostanes (F2-IsoPs) et d'isofuranes (IsoFs). Les F2-IsoP et les IsF sont augmentés dans le paludisme grave à falciparum et il a été démontré qu'ils induisent une vasoconstriction associée à une lésion rénale dans d'autres conditions hémolytiques, notamment la rhabdomyolyse, la septicémie et en post-opératoire.

Paracétamol et stress oxydatif : Un nouveau mécanisme du paracétamol a été récemment démontré, montrant que le paracétamol agit comme un puissant inhibiteur de la peroxydation lipidique catalysée par les hémoprotéines en réduisant le ferryl hème à son état ferrique moins toxique et en éteignant les radicaux de globine. Dans un essai de preuve de concept, il a été démontré que le paracétamol à des niveaux thérapeutiques diminue de manière significative les lésions rénales oxydatives et améliore la fonction rénale en inhibant la peroxydation lipidique catalysée par les hémoprotéines dans un modèle de rat de lésion rénale induite par la rhabdomyolyse. Dans une étude rétrospective de patients atteints de septicémie, l'administration de paracétamol dans le cadre d'une CFHb élevée était associée à une réduction de la peroxydation lipidique et à une réduction du risque de décès. Plus récemment, dans un essai randomisé contrôlé par placebo, le paracétamol a été associé à une réduction des F2-IsoP et à une amélioration de la fonction rénale chez les adultes atteints de septicémie et de CFHb détectable.

Justification : Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le paracétamol peut fournir une protection rénale chez les patients atteints de paludisme connu en réduisant la peroxydation lipidique induite par les hémoprotéines qui se produit dans les conditions hémolytiques. Comme il n'existe actuellement aucun consensus concernant le traitement médical adéquat du paludisme grave compliqué d'hémolyse intravasculaire et d'IRA, l'application potentielle du paracétamol serait d'un grand intérêt, d'autant plus qu'il est sûr et largement disponible.

Activités proposées : L'activité principale proposée est un essai randomisé, ouvert et contrôlé de paracétamol à doses régulières, versus pas de paracétamol, chez des patients atteints de paludisme connu, pour évaluer l'effet du paracétamol sur la fonction rénale et le stress oxydatif.