Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Wpływ paracetamolu na czynność nerek w malarii Plasmodium Knowlesi (PACKNOW)

18 grudnia 2019 zaktualizowane przez: Menzies School of Health Research

Wpływ paracetamolu na czynność nerek w malarii Plasmodium Knowlesi: randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne

Ostre uszkodzenie nerek jest częstym powikłaniem ciężkiej malarii Plasmodium knowlesi i ważnym czynnikiem przyczyniającym się do śmiertelności.

Dokładne mechanizmy patogenetyczne AKI w malarii knowlesi nie są znane, jednak przypuszcza się, że hemoliza krwinek czerwonych i późniejsze uwalnianie bezkomórkowej hemoglobiny prowadzi do stresu oksydacyjnego i peroksydacji lipidów w kanalikach nerkowych.

Niedawno wykazano nowy mechanizm działania paracetamolu, wykazując, że paracetamol działa jako silny inhibitor peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny. W próbie sprawdzającej słuszność koncepcji wykazano, że paracetamol w dawkach terapeutycznych znacznie zmniejsza oksydacyjne uszkodzenie nerek i poprawia czynność nerek poprzez hamowanie peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny w szczurzym modelu uszkodzenia nerek wywołanego rabdomiolizą.

Badacze postawili hipotezę, że ten nowy mechanizm hamujący paracetamolu może zapewnić ochronę nerek u dorosłych z malarią knowlesi poprzez zmniejszenie peroksydacji lipidów indukowanej hemoproteinami, która występuje w warunkach hemolitycznych. Ponieważ obecnie nie ma konsensusu co do odpowiedniego leczenia ciężkiej malarii powikłanej hemolizą wewnątrznaczyniową i AKI, potencjalne zastosowanie paracetamolu byłoby korzystne, zwłaszcza że jest on bezpieczny i powszechnie dostępny.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Plasmodium knowlesi jest najczęstszą przyczyną malarii i zgonów z powodu malarii w Sabah w Malezji. Ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest częstą cechą ciężkiej malarii knowlesi; jednak mechanizmy AKI w malarii knowlesi są nieznane. W malarii falciparum ostatnie dowody sugerują, że stres oksydacyjny wywołany przez związaną z hemolizą bezkomórkową hemoglobinę (CFHb) może przyczyniać się do patogenezy AKI.

Hemoglobina bezkomórkowa i stres oksydacyjny: CFHb jest uwalniany podczas hemolizy wewnątrznaczyniowej, a po przekroczeniu zdolności wiązania haptoglobiny osocza jest filtrowany przez kłębuszki nerkowe i przedostaje się do kanalików nerkowych. CFHb jest patogenny, ponieważ hem żelazawy może zostać utleniony do stanu żelazowego, nadając hemoglobinie aktywność peroksydazy. W konsekwencji hemoglobina może redukować wodoronadtlenki, takie jak nadtlenek wodoru (H2O2) i wodoronadtlenki lipidów, które generują ferrylowy stan hemu (FeIV=O) i rodnik białkowy. Hem ferrylowy i rodnik białkowy mogą następnie generować rodniki lipidowe poprzez utlenianie wolnych i estryfikowanych fosfolipidami nienasyconych kwasów tłuszczowych. Arachidonowe łańcuchy boczne fosfolipidów błonowych są szczególnie podatne na uszkodzenia, w których pośredniczą wolne rodniki, w złożonej kaskadzie utleniania lipidów prowadzącej do wytworzenia F2-izoprostanów (F2-IsoPs) i izofuranów (IsoFs). F2-IsoP i IsF są zwiększone w ciężkiej malarii falciparum i wykazano, że wywołują skurcz naczyń związany z uszkodzeniem nerek w innych stanach hemolitycznych, w tym rabdomiolizie, posocznicy i pooperacyjnie.

Paracetamol i stres oksydacyjny: Niedawno wykazano nowy mechanizm działania paracetamolu, pokazujący, że paracetamol działa jako silny inhibitor peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny poprzez redukcję hemu żelazowego do jego mniej toksycznego stanu żelazowego i wygaszanie rodników globiny. W próbie sprawdzającej słuszność koncepcji wykazano, że paracetamol w dawkach terapeutycznych znacznie zmniejsza oksydacyjne uszkodzenie nerek i poprawia czynność nerek poprzez hamowanie peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny w szczurzym modelu uszkodzenia nerek wywołanego rabdomiolizą. W retrospektywnym badaniu pacjentów z posocznicą przyjmowanie paracetamolu w przypadku zwiększonego CFHb wiązało się ze zmniejszoną peroksydacją lipidów i zmniejszonym ryzykiem zgonu. Niedawno, w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, paracetamol był związany ze zmniejszeniem F2-IsoP i poprawą czynności nerek u dorosłych z posocznicą i wykrywalną CFHb.

Uzasadnienie: Badacze postawili hipotezę, że paracetamol może zapewniać ochronę nerek u pacjentów z ciężką malarią knowlesi poprzez zmniejszanie peroksydacji lipidów indukowanej hemoproteinami, która występuje w warunkach hemolitycznych. Ponieważ obecnie nie ma konsensusu co do odpowiedniego leczenia ciężkiej malarii powikłanej hemolizą wewnątrznaczyniową i AKI, potencjalne zastosowanie paracetamolu byłoby bardzo korzystne, zwłaszcza że jest on bezpieczny i powszechnie dostępny.

Proponowane działania: Głównym proponowanym działaniem jest randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie regularnie dawkowanego paracetamolu w porównaniu z brakiem paracetamolu u pacjentów z malarią poznawczą, w celu oceny wpływu paracetamolu na czynność nerek i stres oksydacyjny.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

360

Faza

  • Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Malezja
    • Sabah
      • Keningau, Sabah, Malezja, 88200
        • Keningau District Hospital
      • Kota Kinabalu, Sabah, Malezja, 88200
        • Queen Elizabeth Hospital
      • Kota Marudu, Sabah, Malezja, 89100
        • Kota Marudu District Hospital
      • Ranau, Sabah, Malezja, 89300
        • Ranau District Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

5 lat i starsze (Dziecko, Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Wiek pacjenta ≥ 5 lat
  2. Obecność malarii P. knowlesi potwierdzona dodatnim rozmazem krwi bezpłciowymi formami P. knowlesi.
  3. Temperatura >38C przy przyjęciu lub gorączka w ciągu ostatnich 48 godzin
  4. Zapisano w ciągu 18 godzin od rozpoczęcia leczenia przeciwmalarycznego
  5. Pisemna świadoma zgoda pacjenta lub krewnego, który jest w stanie i chce wyrazić świadomą zgodę. Formularz zgody i arkusze informacyjne zostaną przetłumaczone na język malajski, a kopie zostaną przekazane pacjentowi.

Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjent lub jego krewni nie mogą lub nie chcą wyrazić świadomej zgody
  2. Przeciwwskazanie lub alergia na terapię paracetamolem lub artesunatem
  3. Rozpoznana marskość wątroby lub >6 standardowych drinków dziennie
  4. Ciąża

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Paracetamol

>50kg: Paracetamol 1g PO/NG co 6 godzin przez 72 godziny (maksymalna dawka 4g/24h) plus artesunat dożylny lub doustny artemeter/lumefantryna.

<50 kg: Paracetamol 12,5-15 mg/kg/dawkę co 6 godzin przez 72 godziny (maksymalna dawka całkowita 5 dawek/24 godziny; 75 mg/kg) plus artesunat dożylny lub doustny artemeter/lumefantryna.
Lek: Paracetamol

>50kg: Paracetamol 1g PO/NG co 6 godzin przez 72 godziny (maksymalna dawka 4g/24h) plus artesunat dożylny lub doustny artemeter/lumefantryna.

Inne nazwy:
  • paracetamol
Brak interwencji: Bez paracetamolu

Bez paracetamolu plus artesunatu dożylnego lub doustnego artemeteru/lumefantryny.

Jeśli temperatura > 39,5°C personel naukowy i/lub krewni wykonają ciepłe okłady i mechaniczne przeciwgorączkowe.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wpływ paracetamolu na czynność nerek
Ramy czasowe: 72 godziny
Zmiana stężenia kreatyniny (umol/l) po 72 godzinach od włączenia pacjentów otrzymujących regularnie paracetamol w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi regularnie paracetamolu, stratyfikowana według poziomu hemolizy wewnątrznaczyniowej (hemoglobina bezkomórkowa).
72 godziny

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Podłużna zmiana kreatyniny
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużna zmiana stężenia kreatyniny, mierzona jako pole powierzchni pod krzywą kreatyniny w czasie, z kreatyniną mierzoną co 12 godzin od rejestracji do 72 godzin; oraz wpływ rekrutacji bezkomórkowej hemoglobiny na podłużną zmianę kreatyniny
72 godziny
Zmiana stężenia kreatyniny w ciężkiej malarii
Ramy czasowe: 72 godziny
Zmiana kreatyniny po 72 godzinach i podłużna zmiana kreatyniny w ciągu 72 godzin, w tym wpływ rejestracji CFHb, u pacjentów z ciężką malarią knowlesi.
72 godziny
Rozwój AKI
Ramy czasowe: 72 godziny
Rozwój AKI w ciągu 72 godzin: i) bezwzględny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o >26,5 umol/l od wartości kreatyniny zarejestrowanej; ii) procentowy wzrost poziomu kreatyniny w surowicy o >50% od włączenia; iii) początek skąpomoczu po wpisaniu do badania poniżej 0,5 ml/kg/godzinę przez ponad 6 godzin; iv) 24-godzinne wydalanie moczu <400 ml po nawodnieniu i wykluczeniu niedrożności dróg moczowych. AKI przy włączeniu do badania zostanie również opisane za pomocą kryteriów poprawiających globalne wyniki leczenia choroby nerek (KDIGO) (z wyjściową kreatyniną oszacowaną za pomocą równania MDRD).
72 godziny
Czas trwania AKI
Ramy czasowe: 28 dni
Czas, jaki upłynął do powrotu kreatyniny w surowicy do normy (oszacowany za pomocą równania MDRD) przy braku terapii nerkozastępczej u osób z AKI w chwili włączenia iu tych, u których wystąpiła AKI po włączeniu.
28 dni
Podłużne zmiany w hemolizie: hemoglobina wolna od komórek plazmatycznych
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany hemoglobiny wolnej od komórek plazmatycznych w ciągu 72 godzin.
72 godziny
Podłużne zmiany hemolizy: hem bez komórek plazmatycznych
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany w hemie wolnym od komórek plazmatycznych w ciągu 72 godzin.
72 godziny
Podłużne zmiany w hemolizie: wiązania krzyżowe hemu z białkiem
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany wiązań poprzecznych hemu do białka w ciągu 72 godzin.
72 godziny
Zmiany podłużne markerów stresu oksydacyjnego: F2-IsoP
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany w osoczu F2-izoprostanu [F2-IsoP] w ciągu 72 godzin.
72 godziny
Podłużne zmiany markerów stresu oksydacyjnego: IsoF
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany izofuranów w osoczu [IsoF]) w ciągu 72 godzin.
72 godziny
Podłużne zmiany F2-IsoP zgodnie z aktywnością enzymu G6PD
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany F2-IsoP zgodnie z aktywnością enzymu G6PD, oceniane jakościowo za pomocą fluorescencyjnego testu punktowego.
72 godziny
Podłużne zmiany w IsoF zgodnie z aktywnością enzymu G6PD
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany w IsoF i CFHb zgodnie z aktywnością enzymu G6PD, oceniane jakościowo za pomocą fluorescencyjnego testu punktowego.
72 godziny
Podłużne zmiany CFHb zgodnie z aktywnością enzymu G6PD
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany CFHb zgodnie z aktywnością enzymu G6PD, oceniane jakościowo za pomocą fluorescencyjnego testu punktowego.
72 godziny
Podłużne zmiany F2-IsoP zgodnie z genotypem G6PD
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany F2-IsoP zgodnie z genotypem G6PD
72 godziny
Podłużne zmiany w IsoF zgodnie z genotypem G6PD
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany w IsoF zgodnie z genotypem G6PD
72 godziny
Podłużne zmiany w CFHb według genotypu G6PD
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany w CFHb według genotypu G6PD
72 godziny
Farmakokinetyka populacyjna paracetamolu: Cmax
Ramy czasowe: 72 godziny
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax)
72 godziny
Farmakokinetyka populacyjna paracetamolu: Tmax
Ramy czasowe: 72 godziny
Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax)
72 godziny
Farmakokinetyka populacyjna paracetamolu: AUC
Ramy czasowe: 72 godziny
Pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC)
72 godziny
Farmakodynamika populacyjna paracetamolu
Ramy czasowe: 72 godziny
Krzywa odpowiedzi na dawkę paracetamolu
72 godziny
Czas ustąpienia gorączki
Ramy czasowe: 72 godziny
Zdefiniowany jako czas, w którym temperatura słuchu spada poniżej 37,5°C oraz czas, w którym temperatura spada poniżej 37,5°C i pozostaje tam przez co najmniej 24 godziny
72 godziny
Czas trwania gorączki
Ramy czasowe: 72 godziny
Zdefiniowany jako czas w godzinach, w którym temperatura ciała przekracza 37,5°C
72 godziny
Pole powyżej krzywej gorączka w funkcji czasu (AUC-T°)
Ramy czasowe: 72 godziny
Pole powyżej krzywej temperatury 37,5°C w funkcji czasu (AUC-T°) w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia.
72 godziny
Czas usuwania pasożytów (godziny)
Ramy czasowe: 72 godziny
Czas usuwania pasożyta, zdefiniowany jako (i) czas od rozpoczęcia leczenia przeciwmalarycznego do pierwszego z 2 kolejnych ujemnych rozmazów krwi, przy czym rozmazy krwi oceniane są pod mikroskopem co 6 godzin na obecność parazytemii bezpłciowej oraz (ii) liniowa część nachylenie zależności log-parazytemia od czasu.
72 godziny
Biomarkery krwi i moczu uszkodzenia przednerkowego i nerek
Ramy czasowe: 72 godziny
Lipokalcyna związana z żelatynazą neutrofili (NGAL), cząsteczka uszkodzenia nerek (KIM), analiza moczu, mikroskopia moczu, elektrolity w moczu i kreatynina w moczu.
72 godziny
Podłużny kolor moczu
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużny kolor moczu (oceniany za pomocą standardowych kart koloru moczu). Odsetek pacjentów z pH moczu podczas rejestracji poniżej 6 wraz z kolorem moczu 6 lub większym, u których rozwinie się AKI, zostanie porównany między grupami.
72 godziny
Podłużne pH moczu
Ramy czasowe: 72 godziny
Pasek testowy do podłużnej analizy moczu: pH moczu. Odsetek pacjentów z pH moczu podczas rejestracji poniżej 6 wraz z kolorem moczu 6 lub większym, u których rozwinie się AKI, zostanie porównany między grupami.
72 godziny
Podłużny ciężar właściwy moczu
Ramy czasowe: 72 godziny
Pasek testowy do podłużnej analizy moczu: ciężar właściwy moczu
72 godziny
Podłużna hemoglobina w moczu
Ramy czasowe: 72 godziny
Paskowy test paskowy do analizy podłużnej moczu: hemoglobina w moczu
72 godziny
Zmiana stężenia kreatyniny (umol/l) między terapeutycznymi stężeniami paracetamolu a stężeniami przy braku lub niskim stężeniu.
Ramy czasowe: 72 godziny
Zmiana stężenia kreatyniny po 72 godzinach i podłużna zmiana stężenia kreatyniny w ciągu 72 godzin u pacjentów z terapeutycznymi stężeniami paracetamolu w porównaniu z pacjentami bez paracetamolu lub z niskimi stężeniami paracetamolu
72 godziny
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem według oceny CTCAE v4.0
Ramy czasowe: 28 dni
Zgłaszanie wszelkich niekorzystnych i niezamierzonych objawów (w tym nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych), objawów lub chorób tymczasowo związanych z podawaniem paracetamolu
28 dni
Podłużna odkształcalność krwinek czerwonych
Ramy czasowe: 72 godziny
Wzdłużna odkształcalność krwinek czerwonych, mierzona za pomocą wskaźnika wydłużenia optycznego obrotowego analizatora krwinek czerwonych wspomaganego laserem (LORCA).
72 godziny
Podłużne zmiany markerów dysfunkcji śródbłonka
Ramy czasowe: 72 godziny
Podłużne zmiany markerów egzocytozy ciała podniebienia Weibela, w tym angiopoetyny-2
72 godziny

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Menzies School of Health Research

Śledczy

  • Główny śledczy: Giri M Rajahram, MD, Clinical Research Center, Queen Elizabeth Hospital, Kota Kinabalu, Sabah, Malaysia
  • Dyrektor Studium: Bridget Barber, MBBS, Menzies School of Health Research
  • Dyrektor Studium: Nicholas Anstey, PhD, Menzies School of Health Research
  • Dyrektor Studium: Matthew Grigg, MBBS, Menzies School of Health Research
  • Dyrektor Studium: Timothy William, MBBS, Jesselton Medical Centre
  • Dyrektor Studium: Jayaram Menon, MBBS, Ministry of Health, Malaysia
  • Dyrektor Studium: Katherine Plewes, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
  • Dyrektor Studium: Arjen Dondorp, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
  • Dyrektor Studium: Daniel Cooper, MBChB, Menzies School of Health Research

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 października 2016

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 lutego 2018

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 lutego 2018

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

31 stycznia 2017

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

14 lutego 2017

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

17 lutego 2017

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

19 grudnia 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

18 grudnia 2019

Ostatnia weryfikacja

1 grudnia 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • NMRR-16-356-29088

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

Nie

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Malaria

Badania kliniczne na Paracetamol

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Chile

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj