Effekt av paracetamol på nyrefunksjon ved Plasmodium Knowlesi-malaria (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi er den vanligste årsaken til malaria og malariadødsfall i Sabah, Malaysia. Akutt nyreskade (AKI) er et vanlig trekk ved alvorlig kunnskapsmalaria; mekanismene til AKI i knowlesi malaria er imidlertid ukjente. Ved falciparum malaria tyder nyere bevis på at oksidativt stress fra hemolyserelatert cellefritt hemoglobin (CFHb) kan bidra til patogenesen av AKI.

Cellefritt hemoglobin og oksidativt stress: CFHb frigjøres under intravaskulær hemolyse, og når bindingskapasiteten til plasmahaptoglobin overskrides, filtreres det av glomeruli og kommer inn i nyretubuli. CFHb er patogen ettersom jernholdig hem kan oksideres til jernholdig tilstand, og gir peroksidaseaktivitet til hemoglobinet. Følgelig kan hemoglobinet redusere hydroperoksider, slik som hydrogenperoksid (H2O2) og lipidhydroperoksider, som genererer ferryltilstanden til hem (FeIV=O) og et proteinradikal. Ferrylhemet og proteinradikalet kan deretter generere lipidradikaler ved oksidasjon av frie og fosfolipidforestrede umettede fettsyrer. De arakidoniske sidekjedene til membranfosfolipider er spesielt sårbare for denne frie radikal-medierte skaden i den komplekse kaskaden av lipidoksidasjon som fører til generering av F2-isoprostaner (F2-IsoPs) og isofuraner (IsoFs). F2-IsoPs og IsFs øker ved alvorlig falciparum malaria, og har vist seg å indusere vasokonstriksjon assosiert med nyreskade ved andre hemolytiske tilstander inkludert rabdomyolyse, sepsis og postoperativt.

Paracetamol og oksidativt stress: En ny mekanisme for paracetamol ble nylig demonstrert, som viser at paracetamol virker som en potent hemmer av hemoprotein-katalysert lipidperoksidasjon ved å redusere ferrylhem til sin mindre giftige jernholdige tilstand og slukke globinradikaler. I en proof of concept-forsøk ble paracetamol på terapeutiske nivåer vist å redusere oksidativ nyreskade betydelig og forbedre nyrefunksjonen ved å hemme hemoprotein-katalysert lipidperoksidasjon i en rottemodell av rabdomyolyse-indusert nyreskade. I en retrospektiv studie av pasienter med sepsis var det å få paracetamol ved økt CFHb assosiert med redusert lipidperoksidasjon og redusert risiko for død. Nylig, i en randomisert placebokontrollert studie, ble paracetamol assosiert med en reduksjon i F2-IsoPs og forbedret nyrefunksjon hos voksne med sepsis og påviselig CFHb.

Begrunnelse: Etterforskerne antar at paracetamol kan gi nyrebeskyttelse hos pasienter med alvorlig kunnskapsmalaria ved å redusere hemoprotein-indusert lipidperoksidasjon som oppstår under hemolytiske tilstander. Siden det foreløpig ikke eksisterer enighet om adekvat medisinsk behandling for alvorlig malaria komplisert av intravaskulær hemolyse og AKI, vil den potensielle bruken av paracetamol være til stor fordel, spesielt siden det er trygt og allment tilgjengelig.

Foreslåtte aktiviteter: Hovedaktiviteten som foreslås er en randomisert, åpen, kontrollert studie av regelmessig doseret paracetamol, versus ingen paracetamol, hos pasienter med kunnskap om malaria, for å vurdere effekten av paracetamol på nyrefunksjon og oksidativt stress.