Plasmodium Knowlesi マラリアにおける腎機能に対するパラセタモールの効果 (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi は、マレーシアのサバ州におけるマラリアの最も一般的な原因であり、マラリアによる死亡の原因となっています。 急性腎障害 (AKI) は、重度のノウレシ マラリアの一般的な特徴です。しかし、ノレシ マラリアにおける AKI の機序は不明です。 熱帯熱マラリアでは、溶血関連無細胞ヘモグロビン (CFHb) からの酸化ストレスが AKI の病因に寄与している可能性があることが最近の証拠によって示唆されています。

無細胞ヘモグロビンと酸化ストレス： CFHb は血管内溶血中に放出され、血漿ハプトグロビンの結合容量を超えると、糸球体によってろ過され、尿細管に入ります。 第一鉄ヘムが第二鉄状態に酸化され、ヘモグロビンにペルオキシダーゼ活性を与えるため、CFHb は病原性があります。 その結果、ヘモグロビンは過酸化水素 (H2O2) や脂質ヒドロペルオキシドなどのヒドロペルオキシドを還元し、フェリル状態のヘム (FeIV=O) とタンパク質ラジカルを生成します。 フェリルヘムとタンパク質ラジカルは、遊離脂肪酸とリン脂質エステル化不飽和脂肪酸の酸化によって脂質ラジカルを生成することができます。 膜リン脂質のアラキドン側鎖は、F2-イソプロスタン (F2-IsoP) およびイソフラン (IsoF) の生成につながる脂質酸化の複雑なカスケードにおいて、このフリーラジカルを介した損傷に対して特に脆弱です。 F2-IsoP と IsF は重度の熱帯熱マラリアで増加し、横紋筋融解症、敗血症、術後などの他の溶血状態で腎障害に関連する血管収縮を誘発することが示されています。

パラセタモールと酸化ストレス：パラセタモールの新しいメカニズムが最近実証され、パラセタモールがフェリルヘムを毒性の低い鉄状態に還元し、グロビンラジカルをクエンチすることにより、ヘムタンパク質が触媒する脂質過酸化の強力な阻害剤として作用することが示されました。 概念実証試験では、治療レベルのパラセタモールは、横紋筋融解症誘発腎損傷のラットモデルにおいて、ヘムタンパク質触媒による脂質過酸化を阻害することにより、酸化的腎損傷を大幅に減少させ、腎機能を改善することが示されました。 敗血症患者のレトロスペクティブ研究では、CFHbが上昇している状況でパラセタモールを投与すると、脂質過酸化が減少し、死亡リスクが減少しました。 最近では、無作為化プラセボ対照試験で、パラセタモールは、敗血症および検出可能な CFHb を有する成人の F2-IsoP の減少および腎機能の改善と関連していました。

理論的根拠: 研究者は、パラセタモールが、溶血状態で起こるヘムタンパク質誘発性脂質過酸化を減少させることにより、重度のノウレシ マラリア患者の腎保護を提供する可能性があるという仮説を立てています。 現在、血管内溶血と AKI を合併した重度のマラリアに対する適切な治療法についてはコンセンサスが得られていないため、パラセタモールの潜在的な適用は、特に安全で広く利用できるため、非常に有益です。

提案された活動: 提案された主な活動は、腎機能と酸化ストレスに対するパラセタモールの効果を評価するために、ノレシマラリア患者を対象にパラセタモールを定期的に投与する場合とパラセタモールを使用しない場合とを比較する無作為化非盲検対照試験です。