Virkning af paracetamol på nyrefunktionen ved Plasmodium Knowlesi-malaria (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi er den mest almindelige årsag til malaria og malariadødsfald i Sabah, Malaysia. Akut nyreskade (AKI) er et almindeligt træk ved svær knowlesi malaria; mekanismerne for AKI i knowlesi malaria er imidlertid ukendte. I falciparum malaria tyder nyere beviser på, at oxidativ stress fra hæmolyse-relateret cellefri hæmoglobin (CFHb) kan bidrage til patogenesen af ​​AKI.

Cellefri hæmoglobin og oxidativ stress: CFHb frigives under intravaskulær hæmolyse, og når plasmahaptoglobins bindingskapacitet overskrides, filtreres det af glomeruli og trænger ind i nyretubuli. CFHb er patogen, da det jernholdige hæm kan oxideres til ferritilstanden, hvilket giver peroxidaseaktivitet til hæmoglobinet. Følgelig kan hæmoglobin reducere hydroperoxider, såsom hydrogenperoxid (H2O2) og lipidhydroperoxider, som genererer ferryltilstanden af ​​hæm (FeIV=O) og et proteinradikal. Ferrylhæm- og proteinradikalet kan derefter generere lipidradikaler ved oxidation af frie og phospholipid-esterificerede umættede fedtsyrer. De arachidoniske sidekæder af membranphospholipider er særligt sårbare over for denne frie radikal-medierede skade i den komplekse kaskade af lipidoxidation, der fører til dannelsen af ​​F2-isoprostaner (F2-IsoP'er) og isofuraner (IsoF'er). F2-IsoP'er og IsF'er øges ved svær falciparum malaria og har vist sig at inducere vasokonstriktion forbundet med nyreskade ved andre hæmolytiske tilstande, herunder rhabdomyolyse, sepsis og postoperativt.

Paracetamol og oxidativt stress: En ny mekanisme af paracetamol blev for nylig demonstreret, som viser, at paracetamol virker som en potent hæmmer af hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation ved at reducere ferrylhæm til dets mindre toksiske jernholdige tilstand og slukke globinradikaler. I et proof of concept-forsøg blev paracetamol på terapeutiske niveauer vist at reducere oxidativ nyreskade og forbedre nyrefunktionen ved at hæmme den hæmoprotein-katalyserede lipidperoxidation i en rottemodel af rhabdomyolyse-induceret nyreskade. I en retrospektiv undersøgelse af patienter med sepsis var paracetamol i forbindelse med forhøjet CFHb forbundet med reduceret lipidperoxidation og reduceret risiko for død. For nylig blev paracetamol i et randomiseret placebokontrolleret forsøg forbundet med en reduktion i F2-IsoP'er og forbedret nyrefunktion hos voksne med sepsis og påviselig CFHb.

Begrundelse: Forskerne antager, at paracetamol kan give nyrebeskyttelse hos patienter med svær knowlesi-malaria ved at reducere den hæmoprotein-inducerede lipidperoxidation, der forekommer under hæmolytiske tilstande. Da der i øjeblikket ikke er nogen konsensus om passende medicinsk behandling af svær malaria kompliceret af intravaskulær hæmolyse og AKI, vil den potentielle anvendelse af paracetamol være til stor fordel, især da det er sikkert og bredt tilgængeligt.

Foreslåede aktiviteter: Den foreslåede hovedaktivitet er et randomiseret, åbent, kontrolleret forsøg med regelmæssigt doseret paracetamol versus ingen paracetamol hos patienter med knowlesi malaria for at vurdere effekten af ​​paracetamol på nyrefunktionen og oxidativt stress.