Plasmodium Knowlesi Malaria의 신장 기능에 대한 Paracetamol의 효과 (PACKNOW)
Plasmodium Knowlesi Malaria의 신장 기능에 대한 파라세타몰의 효과: 무작위 통제 임상 시험
급성 신장 손상은 심각한 Plasmodium knowlesi malaria의 일반적인 합병증이며 사망률에 중요한 기여자입니다.
Knowlesi 말라리아에서 AKI의 정확한 병원성 기전은 알려져 있지 않지만 적혈구의 용혈과 그에 따른 무세포 헤모글로빈의 방출이 신세뇨관에서 산화 스트레스와 지질 과산화를 유발한다는 가설이 있습니다.
파라세타몰의 새로운 메커니즘이 최근에 입증되었으며, 파라세타몰이 혈단백질-촉매 지질 과산화의 강력한 억제제로 작용한다는 것을 보여줍니다. 개념 증명 시험에서 치료 수준의 파라세타몰은 횡문근융해증으로 유발된 신장 손상의 쥐 모델에서 혈액 단백질 촉매 지질 과산화를 억제함으로써 산화성 신장 손상을 상당히 감소시키고 신장 기능을 개선하는 것으로 나타났습니다.
연구자들은 아세트아미노펜의 이 새로운 억제 메커니즘이 용혈 상태에서 발생하는 혈단백질 유도 지질 과산화를 줄임으로써 지식 말라리아에 걸린 성인의 신장 보호를 제공할 수 있다고 가정합니다. 현재 혈관 내 용혈 및 AKI로 인한 중증 말라리아에 대한 적절한 의학적 치료에 관한 합의가 없기 때문에 파라세타몰의 잠재적 적용은 특히 안전하고 널리 이용 가능하기 때문에 유익할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
Plasmodium knowlesi는 말레이시아 사바에서 말라리아 및 말라리아 사망의 가장 흔한 원인입니다. 급성 신장 손상(AKI)은 심각한 지식 말라리아의 일반적인 특징입니다. 그러나 knowlesi 말라리아에서 AKI의 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. falciparum 말라리아에서 용혈 관련 무세포 헤모글로빈(CFHb)의 산화 스트레스가 AKI의 병인에 기여할 수 있다는 최근 증거가 제시되었습니다.
무세포 헤모글로빈 및 산화 스트레스: CFHb는 혈관 내 용혈 중에 방출되며 혈장 합토글로빈의 결합 능력을 초과하면 사구체에 의해 여과되어 신장 세뇨관으로 들어갑니다. CFHb는 철 헴이 철 상태로 산화되어 헤모글로빈에 과산화효소 활성을 부여할 수 있으므로 병원성입니다. 결과적으로, 헤모글로빈은 과산화수소(H2O2) 및 지질 하이드로퍼옥사이드와 같은 하이드로퍼옥사이드를 환원시킬 수 있으며, 이는 헴(FeIV=O) 및 단백질 라디칼의 페릴 상태를 생성합니다. 페릴 헴과 단백질 라디칼은 유리 및 인지질 에스테르화 불포화 지방산의 산화에 의해 지질 라디칼을 생성할 수 있습니다. 막 인지질의 아라키돈성 측쇄는 F2-이소프로스탄(F2-IsoPs) 및 이소푸란(IsoFs)의 생성으로 이어지는 복잡한 지질 산화 캐스케이드에서 이러한 자유 라디칼 매개 손상에 특히 취약합니다. F2-IsoPs 및 IsFs는 중증 열대열 말라리아에서 증가하고 횡문근 융해증, 패혈증 및 수술 후를 포함한 다른 용혈 조건에서 신장 손상과 관련된 혈관 수축을 유발하는 것으로 나타났습니다.
파라세타몰과 산화 스트레스: 파라세타몰의 새로운 메커니즘이 최근 입증되었으며, 이는 파라세타몰이 페릴 헴을 독성이 덜한 철 상태로 감소시키고 글로빈 라디칼을 소멸시킴으로써 혈단백질 촉매 지질 과산화의 강력한 억제제 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 개념 증명 시험에서 치료 수준의 파라세타몰은 횡문근융해증으로 유발된 신장 손상의 쥐 모델에서 혈액 단백질 촉매 지질 과산화를 억제함으로써 산화성 신장 손상을 상당히 감소시키고 신장 기능을 개선하는 것으로 나타났습니다. 패혈증 환자에 대한 후향적 연구에서 CFHb가 상승한 상태에서 파라세타몰을 투여하면 지질 과산화 감소 및 사망 위험 감소와 관련이 있었습니다. 보다 최근에는 무작위 위약 대조 시험에서 파라세타몰이 F2-IsoPs 감소 및 패혈증 및 검출 가능한 CFHb가 있는 성인의 신장 기능 개선과 관련이 있었습니다.
근거: 연구자들은 파라세타몰이 용혈 조건에서 발생하는 혈단백질 유발 지질 과산화를 감소시켜 중증 지식 말라리아 환자의 신장 보호를 제공할 수 있다고 가정합니다. 현재 혈관 내 용혈 및 AKI로 인한 중증 말라리아에 대한 적절한 치료에 관한 합의가 없기 때문에 파라세타몰의 잠재적 적용은 특히 안전하고 널리 이용 가능하기 때문에 큰 이점이 될 것입니다.
제안된 활동: 제안된 주요 활동은 신기능 및 산화 스트레스에 대한 파라세타몰의 효과를 평가하기 위해 알레시 말라리아 환자에서 정기적으로 파라세타몰을 투여하는 것과 파라세타몰을 투여하지 않는 것에 대한 무작위 공개 라벨 통제 시험입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Sabah
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Keningau, Sabah, 말레이시아, 88200
- Keningau District Hospital
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Kota Kinabalu, Sabah, 말레이시아, 88200
- Queen Elizabeth Hospital
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Kota Marudu, Sabah, 말레이시아, 89100
- Kota Marudu District Hospital
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Ranau, Sabah, 말레이시아, 89300
- Ranau District Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자 연령 ≥ 5세
- P. knowlesi 말라리아의 존재, P. knowlesi의 무성 형태의 양성 혈액 도말 검사로 확인됨.
- 입원 시 체온 >38C 또는 지난 48시간 동안 발열
- 항말라리아 치료 시작 후 18시간 이내에 등록
- 정보에 입각한 동의를 할 수 있고 제공할 의사가 있는 환자 또는 참석한 친척의 서면 동의. 동의서와 정보 시트는 말레이어로 번역되어 환자에게 제공됩니다.
제외 기준:
- 정보에 입각한 동의를 할 수 없거나 원하지 않는 환자 또는 친척
- 파라세타몰 또는 아르테수네이트 요법에 대한 금기 또는 알레르기
- 알려진 간경변 또는 >6 표준 알코올 음료/일
- 임신
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 파라세타몰
>50kg: 파라세타몰 1gm PO/NG 6시간 동안 72시간(최대 용량 4g/24h) 플러스 IV 아르테수네이트 또는 경구용 아르테메테르/루메판트린. <50kg: 파라세타몰 12.5-15mg/kg/용량 6시간 동안 72시간(최대 총 용량 5도즈/24시간, 75mg/kg) 및 IV 아르테수네이트 또는 경구용 아르테메테르/루메판트린. |
>50kg: 파라세타몰 1gm PO/NG 6시간 동안 72시간(최대 용량 4g/24h) 플러스 IV 아르테수네이트 또는 경구용 아르테메테르/루메판트린.
다른 이름들:
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간섭 없음: 파라세타몰 없음
Paracetamol + IV artesunate 또는 경구용 artemether/lumefantrine 금지. 온도 >39.5°C인 경우, 미지근한 스펀지 및 기계적 해열은 연구원 및/또는 친척에 의해 수행됩니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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파라세타몰이 신장 기능에 미치는 영향
기간: 72시간
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혈관내 용혈(무세포 헤모글로빈) 수준에 따라 계층화된 정기적인 파라세타몰을 투여받지 않은 환자와 비교하여 정기적으로 투여된 파라세타몰을 투여받은 환자 등록 후 72시간에 크레아티닌 농도(umol/L)의 변화.
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72시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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크레아티닌의 세로 변화
기간: 72시간
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등록부터 72시간까지 12시간마다 크레아티닌을 측정하여 크레아티닌-시간 곡선 아래 면적으로 측정한 크레아티닌의 세로 변화; 및 등록 무세포 헤모글로빈이 크레아티닌의 종적 변화에 미치는 영향
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72시간
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중증 말라리아에서 크레아티닌 변화
기간: 72시간
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중증 지식 말라리아 환자에서 등록 CFHb의 효과를 포함하여 72시간에 크레아티닌의 변화 및 72시간에 걸친 크레아티닌의 세로 변화.
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72시간
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AKI 개발
기간: 72시간
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72시간에 걸친 AKI의 발달: i) 등록 크레아티닌으로부터 >26.5 umol/L의 혈청 크레아티닌 절대 증가; ii) 등록으로부터 >50%의 혈청 크레아티닌 백분율 증가; iii) 6시간 이상 동안 0.5ml/kg/시간 미만의 핍뇨의 등록 후 발병; iv) 재수화 및 요폐색을 제외한 24시간 소변 배출량 <400ml.
등록 시 AKI는 또한 KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes) 기준(MDRD 방정식을 사용하여 추정된 기준선 크레아티닌 포함)에 의해 설명될 것입니다.
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72시간
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AKI 기간
기간: 28일
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등록 시 AKI가 있는 사람과 등록 후 AKI가 발생하는 사람에서 신대체 요법이 없을 때 혈청 크레아티닌이 정상으로 돌아올 때까지 경과된 시간(MDRD 방정식을 사용하여 추정).
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28일
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용혈의 종단 변화: 혈장 무세포 헤모글로빈
기간: 72시간
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72시간 동안 형질 세포가 없는 헤모글로빈의 세로 방향 변화.
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72시간
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용혈의 세로 방향 변화: 혈장 세포가 없는 헴
기간: 72시간
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72시간 동안 형질 세포가 없는 햄의 세로 방향 변화.
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72시간
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용혈의 세로 변화: haem-to-protein cross-links
기간: 72시간
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72시간 동안 헴-단백질 교차결합의 종방향 변화.
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72시간
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산화 스트레스 마커의 세로 방향 변화: F2-IsoP
기간: 72시간
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72시간 동안 혈장 F2-이소프로스탄[F2-IsoP]의 종방향 변화.
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72시간
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산화 스트레스 마커의 세로 변화: IsoF
기간: 72시간
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72시간 동안 혈장 이소푸란[IsoF])의 세로 변화.
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72시간
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G6PD 효소 활성에 따른 F2-IsoPs의 세로 변화
기간: 72시간
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G6PD 효소 활성에 따른 F2-IsoPs의 세로 방향 변화, 형광 스팟 테스트로 정성 평가.
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72시간
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G6PD 효소 활성에 따른 IsoFs의 세로 변화
기간: 72시간
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G6PD 효소 활성에 따른 IsoFs 및 CFHb의 종방향 변화, 형광 스팟 테스트에 의해 정성적으로 평가됨.
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72시간
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G6PD 효소 활성에 따른 CFHb의 세로 변화
기간: 72시간
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G6PD 효소 활성에 따른 CFHb의 세로 방향 변화, 형광 스팟 테스트로 정성 평가.
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72시간
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G6PD 유전자형에 따른 F2-IsoPs의 세로 변화
기간: 72시간
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G6PD 유전자형에 따른 F2-IsoPs의 세로 변화
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72시간
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G6PD 유전자형에 따른 IsoF의 세로 변화
기간: 72시간
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G6PD 유전자형에 따른 IsoF의 세로 변화
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72시간
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G6PD 유전자형에 따른 CFHb의 세로 변화
기간: 72시간
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G6PD 유전자형에 따른 CFHb의 세로 변화
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72시간
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파라세타몰의 집단 약동학: Cmax
기간: 72시간
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최고 혈장 농도(Cmax)
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72시간
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파라세타몰의 집단 약동학: Tmax
기간: 72시간
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최고 혈장 농도까지의 시간(Tmax)
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72시간
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파라세타몰의 집단 약동학: AUC
기간: 72시간
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혈장 약물 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적
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72시간
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파라세타몰의 인구 약력학
기간: 72시간
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파라세타몰 용량-반응 곡선
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72시간
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발열 제거 시간
기간: 72시간
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청각 온도가 37.5°C 아래로 떨어지는 데 걸리는 시간과 온도가 37.5°C 아래로 떨어지고 최소 24시간 동안 유지되는 데 걸리는 시간으로 정의됩니다.
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72시간
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발열 지속 시간
기간: 72시간
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개인의 체온이 37.5°C 이상인 기간(시간)으로 정의
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72시간
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열 대 시간 곡선 위의 영역(AUC-T°)
기간: 72시간
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처리 첫 24시간 이내에 37.5°C 온도 대 시간 곡선(AUC-T°) 위의 영역.
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72시간
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기생충 제거 시간(시간)
기간: 72시간
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기생충 제거 시간은 (i) 항말라리아제 치료 시작부터 무성 기생충혈증의 존재에 대해 현미경으로 6시간마다 혈액 도막을 평가하는 2개의 연속 음성 혈액 도막 중 첫 번째 혈액 도막까지의 시간, 및 (ii) 혈액 도말의 선형 부분으로 정의됩니다. 로그 기생충 대 시간 관계의 기울기.
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72시간
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신장 전 및 신장 손상의 혈액 및 소변 바이오마커
기간: 72시간
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호중구 젤라티나제 관련 리포칼신(NGAL), 신장 손상 분자(KIM), 소변 검사, 소변 현미경 검사, 소변 전해질 및 소변 크레아티닌.
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72시간
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세로 소변 색상
기간: 72시간
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종방향 소변 색상(표준화된 소변 색상 차트로 평가).
등록 소변 pH가 6 미만이고 소변 색깔이 6 이상이며 AKI가 발생하는 환자의 비율을 그룹 간에 비교합니다.
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72시간
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세로 소변 pH
기간: 72시간
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세로 소변 분석 딥스틱 테스트 스트립: 소변 pH.
등록 소변 pH가 6 미만이고 소변 색깔이 6 이상이며 AKI가 발생하는 환자의 비율을 그룹 간에 비교합니다.
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72시간
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세로 방향 소변 비중
기간: 72시간
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세로 소변 분석 딥스틱 테스트 스트립: 소변 비중
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72시간
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세로 소변 헤모글로빈
기간: 72시간
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세로 소변 분석 딥스틱 테스트 스트립: 소변 헤모글로빈
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72시간
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파라세타몰의 치료 농도와 없거나 낮은 농도 사이의 크레아티닌(umol/L) 변화.
기간: 72시간
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파라세타몰 농도가 없거나 낮은 환자에 비해 파라세타몰 치료 농도가 있는 환자에서 72시간에 크레아티닌의 변화 및 72시간에 걸친 크레아티닌의 종적 변화
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72시간
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CTCAE v4.0으로 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
기간: 28일
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파라세타몰 투여와 일시적으로 관련된 불리하고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병의 보고
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28일
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종방향 적혈구 변형성
기간: 72시간
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레이저 보조 광학 회전 적혈구 분석기(LORCA) 신장 지수로 측정한 종방향 적혈구 변형성.
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72시간
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내피 기능 장애 표지자의 세로 방향 변화
기간: 72시간
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Angiopoietin-2를 포함한 weibel palade body exocytosis 마커의 종 방향 변화
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72시간
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Giri M Rajahram, MD, Clinical Research Center, Queen Elizabeth Hospital, Kota Kinabalu, Sabah, Malaysia
- 연구 책임자: Bridget Barber, MBBS, Menzies School of Health Research
- 연구 책임자: Nicholas Anstey, PhD, Menzies School of Health Research
- 연구 책임자: Matthew Grigg, MBBS, Menzies School of Health Research
- 연구 책임자: Timothy William, MBBS, Jesselton Medical Centre
- 연구 책임자: Jayaram Menon, MBBS, Ministry of Health, Malaysia
- 연구 책임자: Katherine Plewes, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
- 연구 책임자: Arjen Dondorp, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
- 연구 책임자: Daniel Cooper, MBChB, Menzies School of Health Research
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Longley RJ, Grigg MJ, Schoffer K, Obadia T, Hyslop S, Piera KA, Nekkab N, Mazhari R, Takashima E, Tsuboi T, Harbers M, Tetteh K, Drakeley C, Chitnis CE, Healer J, Tham WH, Sattabongkot J, White MT, Cooper DJ, Rajahram GS, Barber BE, William T, Anstey NM, Mueller I. Plasmodium vivax malaria serological exposure markers: Assessing the degree and implications of cross-reactivity with P. knowlesi. Cell Rep Med. 2022 Jun 21;3(6):100662. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100662.
- Cooper DJ, Grigg MJ, Plewes K, Rajahram GS, Piera KA, William T, Menon J, Koleth G, Edstein MD, Birrell GW, Wattanakul T, Tarning J, Patel A, Wen Yeo T, Dondorp AM, Anstey NM, Barber BE. The Effect of Regularly Dosed Acetaminophen vs No Acetaminophen on Renal Function in Plasmodium knowlesi Malaria (PACKNOW): A Randomized, Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2022 Oct 12;75(8):1379-1388. doi: 10.1093/cid/ciac152.
- Cooper DJ, Plewes K, Grigg MJ, Rajahram GS, Piera KA, William T, Chatfield MD, Yeo TW, Dondorp AM, Anstey NM, Barber BE. The effect of regularly dosed paracetamol versus no paracetamol on renal function in Plasmodium knowlesi malaria (PACKNOW): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2018 Apr 24;19(1):250. doi: 10.1186/s13063-018-2600-0.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NMRR-16-356-29088
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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파라세타몰에 대한 임상 시험
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Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco S.p.AHippocrates Research모병
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Boehringer Ingelheim완전한
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Unither Pharmaceuticals, FranceEXCELYA Bordeaux완전한