Vliv paracetamolu na renální funkce u Plasmodium Knowlesi malárie (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi je nejčastější příčinou malárie a úmrtí na malárii v Sabah v Malajsii. Akutní poškození ledvin (AKI) je běžným rysem těžké knowlesi malárie; nicméně mechanismy AKI u knowlesi malárie nejsou známy. U malárie falciparum nedávné důkazy naznačují, že oxidativní stres z hemoglobinu bez buněk souvisejícího s hemolýzou (CFHb) může přispívat k patogenezi AKI.

Bezbuněčný hemoglobin a oxidační stres: CFHb se uvolňuje během intravaskulární hemolýzy a při překročení vazebné kapacity plazmatického haptoglobinu je filtrován glomeruly a vstupuje do renálních tubulů. CFHb je patogenní, protože železnatý hem může být oxidován na železitý stav, čímž hemoglobinu propůjčuje peroxidázovou aktivitu. V důsledku toho může hemoglobin redukovat hydroperoxidy, jako je peroxid vodíku (H2O2) a lipidové hydroperoxidy, které vytvářejí ferrylový stav hemu (FeIV=O) a proteinový radikál. Feryl hem a proteinový radikál pak mohou generovat lipidové radikály oxidací volných a fosfolipidem esterifikovaných nenasycených mastných kyselin. Arachidonové postranní řetězce membránových fosfolipidů jsou zvláště citlivé na toto poškození zprostředkované volnými radikály v komplexní kaskádě oxidace lipidů vedoucí ke tvorbě F2-isoprostanů (F2-IsoPs) a isofuranů (IsoFs). F2-IsoPs a IsFs jsou zvýšené u těžké falciparum malárie a bylo prokázáno, že indukují vazokonstrikci spojenou s poškozením ledvin u jiných hemolytických stavů včetně rhabdomyolýzy, sepse a pooperačně.

Paracetamol a oxidační stres: Nedávno byl prokázán nový mechanismus paracetamolu, který ukazuje, že paracetamol působí jako silný inhibitor peroxidace lipidů katalyzované hemoproteiny tím, že redukuje ferryl hem na jeho méně toxický železitý stav a zháší globinové radikály. V důkazu konceptu studie bylo prokázáno, že paracetamol v terapeutických hladinách významně snižuje oxidační poškození ledvin a zlepšuje renální funkci inhibicí hemoproteinem katalyzované peroxidace lipidů u potkaního modelu poškození ledvin vyvolaného rhabdomyolýzou. V retrospektivní studii pacientů se sepsí bylo podávání paracetamolu při zvýšené CFHb spojeno se sníženou peroxidací lipidů a sníženým rizikem úmrtí. Nedávno byl v randomizované placebem kontrolované studii paracetamol spojen se snížením F2-IsoPs a zlepšením renálních funkcí u dospělých se sepsí a detekovatelným CFHb.

Zdůvodnění: Vyšetřovatelé předpokládají, že paracetamol může poskytnout ochranu ledvin u pacientů s těžkou knowlesi malárií snížením peroxidace lipidů vyvolané hemoproteiny, ke které dochází při hemolytických stavech. Vzhledem k tomu, že v současné době neexistuje konsenzus ohledně adekvátní lékařské léčby těžké malárie komplikované intravaskulární hemolýzou a AKI, potenciální aplikace paracetamolu by byla velkým přínosem, zejména proto, že je bezpečný a široce dostupný.

Navrhované aktivity: Hlavní navrhovanou aktivitou je randomizovaná, otevřená, kontrolovaná studie pravidelně podávaného paracetamolu oproti žádnému paracetamolu u pacientů s knowlesi malárií, aby se vyhodnotil účinek paracetamolu na renální funkce a oxidační stres.