Efecto del Paracetamol en la Función Renal en Plasmodium Knowlesi Malaria (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi es la causa más común de malaria y muertes por malaria en Sabah, Malasia. La lesión renal aguda (AKI, por sus siglas en inglés) es una característica común de la malaria knowlesi grave; sin embargo, se desconocen los mecanismos de AKI en la malaria knowlesi. En la malaria falciparum, la evidencia reciente sugiere que el estrés oxidativo de la hemoglobina libre de células (CFHb) relacionada con la hemólisis puede contribuir a la patogenia de la LRA.

Hemoglobina libre de células y estrés oxidativo: CFHb se libera durante la hemólisis intravascular, y cuando excede la capacidad de unión de la haptoglobina plasmática, es filtrado por los glomérulos y entra en los túbulos renales. CFHb es patógeno ya que el hemo ferroso puede oxidarse al estado férrico, confiriendo actividad peroxidasa a la hemoglobina. En consecuencia, la hemoglobina puede reducir los hidroperóxidos, como el peróxido de hidrógeno (H2O2) y los hidroperóxidos lipídicos, que generan el estado ferrilo del hemo (FeIV=O) y un radical proteico. El ferril hemo y el radical proteico pueden generar radicales lipídicos por oxidación de ácidos grasos insaturados libres y esterificados con fosfolípidos. Las cadenas laterales araquidónicas de los fosfolípidos de membrana son particularmente vulnerables a este daño mediado por radicales libres en la compleja cascada de oxidación de lípidos que conduce a la generación de F2-isoprostanes (F2-IsoPs) e isofuranos (IsoFs). Los F2-IsoP y los IsF aumentan en la malaria falciparum grave y se ha demostrado que inducen la vasoconstricción asociada con la lesión renal en otras afecciones hemolíticas, como la rabdomiólisis, la sepsis y el posoperatorio.

Paracetamol y estrés oxidativo: Recientemente se demostró un mecanismo novedoso del paracetamol, que muestra que el paracetamol actúa como un potente inhibidor de la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas al reducir el ferril hemo a su estado férrico menos tóxico y extinguir los radicales de globina. En un ensayo de prueba de concepto, se demostró que el paracetamol a niveles terapéuticos reduce significativamente la lesión renal oxidativa y mejora la función renal al inhibir la peroxidación lipídica catalizada por hemoproteínas en un modelo de rata de lesión renal inducida por rabdomiólisis. En un estudio retrospectivo de pacientes con sepsis, recibir paracetamol en el contexto de CFHb elevada se asoció con una peroxidación lipídica reducida y un riesgo reducido de muerte. Más recientemente, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo, el paracetamol se asoció con una reducción de los F2-IsoP y mejoró la función renal en adultos con sepsis y CFHb detectable.

Justificación: Los investigadores plantean la hipótesis de que el paracetamol puede brindar protección renal en pacientes con malaria conocida grave al reducir la peroxidación de lípidos inducida por hemoproteínas que ocurre en condiciones hemolíticas. Como actualmente no existe un consenso sobre el tratamiento médico adecuado para la malaria grave complicada con hemólisis intravascular y AKI, la posible aplicación de paracetamol sería de gran beneficio, especialmente porque es seguro y está ampliamente disponible.

Actividades propuestas: La principal actividad propuesta es un ensayo controlado, aleatorizado y abierto de paracetamol en dosis regulares, versus ningún paracetamol, en pacientes con malaria knowlesi, para evaluar el efecto del paracetamol sobre la función renal y el estrés oxidativo.