- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03056391
Efecto del Paracetamol en la Función Renal en Plasmodium Knowlesi Malaria (PACKNOW)
Efecto del paracetamol sobre la función renal en la malaria por Plasmodium Knowlesi: un ensayo clínico controlado aleatorizado
La lesión renal aguda es una complicación frecuente del paludismo grave por Plasmodium knowlesi y contribuye de manera importante a la mortalidad.
Se desconocen los mecanismos patogénicos exactos de la LRA en el paludismo knowlesi, sin embargo, se supone que la hemólisis de los glóbulos rojos y la posterior liberación de hemoglobina libre de células conducen al estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos en los túbulos renales.
Recientemente se demostró un nuevo mecanismo del paracetamol, que muestra que el paracetamol actúa como un potente inhibidor de la peroxidación lipídica catalizada por hemoproteínas. En un ensayo de prueba de concepto, se demostró que el paracetamol a niveles terapéuticos reduce significativamente la lesión renal oxidativa y mejora la función renal al inhibir la peroxidación lipídica catalizada por hemoproteínas en un modelo de rata de lesión renal inducida por rabdomiólisis.
Los investigadores plantean la hipótesis de que este nuevo mecanismo inhibitorio del paracetamol puede brindar protección renal en adultos con malaria conocida al reducir la peroxidación de lípidos inducida por hemoproteínas que ocurre en condiciones hemolíticas. Dado que actualmente no existe un consenso sobre el tratamiento médico adecuado para el paludismo grave complicado con hemólisis intravascular y AKI, la posible aplicación de paracetamol sería beneficiosa, especialmente porque es seguro y está ampliamente disponible.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Plasmodium knowlesi es la causa más común de malaria y muertes por malaria en Sabah, Malasia. La lesión renal aguda (AKI, por sus siglas en inglés) es una característica común de la malaria knowlesi grave; sin embargo, se desconocen los mecanismos de AKI en la malaria knowlesi. En la malaria falciparum, la evidencia reciente sugiere que el estrés oxidativo de la hemoglobina libre de células (CFHb) relacionada con la hemólisis puede contribuir a la patogenia de la LRA.
Hemoglobina libre de células y estrés oxidativo: CFHb se libera durante la hemólisis intravascular, y cuando excede la capacidad de unión de la haptoglobina plasmática, es filtrado por los glomérulos y entra en los túbulos renales. CFHb es patógeno ya que el hemo ferroso puede oxidarse al estado férrico, confiriendo actividad peroxidasa a la hemoglobina. En consecuencia, la hemoglobina puede reducir los hidroperóxidos, como el peróxido de hidrógeno (H2O2) y los hidroperóxidos lipídicos, que generan el estado ferrilo del hemo (FeIV=O) y un radical proteico. El ferril hemo y el radical proteico pueden generar radicales lipídicos por oxidación de ácidos grasos insaturados libres y esterificados con fosfolípidos. Las cadenas laterales araquidónicas de los fosfolípidos de membrana son particularmente vulnerables a este daño mediado por radicales libres en la compleja cascada de oxidación de lípidos que conduce a la generación de F2-isoprostanes (F2-IsoPs) e isofuranos (IsoFs). Los F2-IsoP y los IsF aumentan en la malaria falciparum grave y se ha demostrado que inducen la vasoconstricción asociada con la lesión renal en otras afecciones hemolíticas, como la rabdomiólisis, la sepsis y el posoperatorio.
Paracetamol y estrés oxidativo: Recientemente se demostró un mecanismo novedoso del paracetamol, que muestra que el paracetamol actúa como un potente inhibidor de la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas al reducir el ferril hemo a su estado férrico menos tóxico y extinguir los radicales de globina. En un ensayo de prueba de concepto, se demostró que el paracetamol a niveles terapéuticos reduce significativamente la lesión renal oxidativa y mejora la función renal al inhibir la peroxidación lipídica catalizada por hemoproteínas en un modelo de rata de lesión renal inducida por rabdomiólisis. En un estudio retrospectivo de pacientes con sepsis, recibir paracetamol en el contexto de CFHb elevada se asoció con una peroxidación lipídica reducida y un riesgo reducido de muerte. Más recientemente, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo, el paracetamol se asoció con una reducción de los F2-IsoP y mejoró la función renal en adultos con sepsis y CFHb detectable.
Justificación: Los investigadores plantean la hipótesis de que el paracetamol puede brindar protección renal en pacientes con malaria conocida grave al reducir la peroxidación de lípidos inducida por hemoproteínas que ocurre en condiciones hemolíticas. Como actualmente no existe un consenso sobre el tratamiento médico adecuado para la malaria grave complicada con hemólisis intravascular y AKI, la posible aplicación de paracetamol sería de gran beneficio, especialmente porque es seguro y está ampliamente disponible.
Actividades propuestas: La principal actividad propuesta es un ensayo controlado, aleatorizado y abierto de paracetamol en dosis regulares, versus ningún paracetamol, en pacientes con malaria knowlesi, para evaluar el efecto del paracetamol sobre la función renal y el estrés oxidativo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Sabah
-
Keningau, Sabah, Malasia, 88200
- Keningau District Hospital
-
Kota Kinabalu, Sabah, Malasia, 88200
- Queen Elizabeth Hospital
-
Kota Marudu, Sabah, Malasia, 89100
- Kota Marudu District Hospital
-
Ranau, Sabah, Malasia, 89300
- Ranau District Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad del paciente ≥ 5 años
- Presencia de malaria por P. knowlesi, confirmada por frotis de sangre positivo con formas asexuales de P. knowlesi.
- Temperatura >38C al ingreso o fiebre durante las 48 horas anteriores
- Inscrito dentro de las 18 horas posteriores al inicio del tratamiento antipalúdico
- Consentimiento informado por escrito del paciente o pariente que lo atiende capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado. El formulario de consentimiento y las hojas de información se traducirán al malayo y se proporcionarán copias al paciente.
Criterio de exclusión:
- Paciente o familiares que no pueden o no quieren dar su consentimiento informado
- Contraindicación o alergia a la terapia con paracetamol o artesunato
- Cirrosis conocida o >6 bebidas alcohólicas estándar/día
- El embarazo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Paracetamol
>50kg: Paracetamol 1g VO/NG 6 horas durante 72 horas (dosis máxima 4g/24h) más artesunato IV o arteméter/lumefantrina oral. <50 kg: Paracetamol 12,5-15 mg/kg/dosis cada 6 horas durante 72 horas (dosis total máxima 5 dosis/24 horas; 75 mg/kg) más artesunato IV o arteméter/lumefantrina por vía oral. |
>50kg: Paracetamol 1g VO/NG 6 horas durante 72 horas (dosis máxima 4g/24h) más artesunato IV o arteméter/lumefantrina oral.
Otros nombres:
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Sin intervención: Sin Paracetamol
No Paracetamol más artesunato IV o arteméter/lumefantrina oral. Si la temperatura es > 39,5°C, el personal investigador y/o familiares realizarán esponjado tibio y antipiresis mecánica. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Efecto del paracetamol sobre la función renal
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambio en la concentración de creatinina (umol/L) a las 72 horas desde la inscripción en pacientes que recibieron dosis regulares de paracetamol en comparación con aquellos que no recibieron paracetamol regular, estratificado por el nivel de hemólisis intravascular (hemoglobina libre de células).
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72 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio longitudinal en la creatinina
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambio longitudinal en la creatinina, medido por el área bajo la curva de creatinina-tiempo, con creatinina medida cada 12 horas desde la inscripción hasta las 72 horas; y el efecto de la hemoglobina libre de células de inscripción en el cambio longitudinal en la creatinina
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72 horas
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Cambio en la creatinina en la malaria grave
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambio en la creatinina a las 72 horas y cambio longitudinal en la creatinina a las 72 horas, incluido el efecto de la inscripción CFHb, en pacientes con malaria knowlesi grave.
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72 horas
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Desarrollo de LRA
Periodo de tiempo: 72 horas
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Desarrollo de AKI durante 72 horas: i) un aumento absoluto en la creatinina sérica de >26,5 umol/L desde la creatinina de inscripción; ii) un aumento porcentual en la creatinina sérica de >50 % desde la inscripción; iii) aparición de oliguria después de la inscripción de menos de 0,5 ml/kg/hora durante más de 6 horas; iv) diuresis en 24 horas <400 ml después de la rehidratación y excluida la obstrucción urinaria.
La LRA en el momento de la inscripción también se describirá según los criterios para mejorar los resultados globales de la enfermedad renal (KDIGO, por sus siglas en inglés) (con la creatinina basal estimada mediante la ecuación MDRD).
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72 horas
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Duración de la LRA
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo transcurrido hasta que la creatinina sérica vuelve a la normalidad (estimado usando la ecuación MDRD) en ausencia de terapia de reemplazo renal en aquellos con LRA al momento de la inscripción y aquellos que desarrollan LRA después de la inscripción.
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28 días
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Cambios longitudinales en la hemólisis: hemoglobina libre de células plasmáticas
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en la hemoglobina libre de células plasmáticas durante 72 horas.
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72 horas
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Cambios longitudinales en la hemólisis: hemo libre de células plasmáticas
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en el hemo libre de células plasmáticas durante 72 horas.
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72 horas
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Cambios longitudinales en la hemólisis: enlaces cruzados de hemo a proteína
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en los enlaces cruzados de hemo a proteína durante 72 horas.
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72 horas
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Cambios longitudinales en marcadores de estrés oxidativo: F2-IsoP
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en plasma F2-isoprostanes [F2-IsoP] durante 72 horas.
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72 horas
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Cambios longitudinales en marcadores de estrés oxidativo: IsoF
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en los isofuranos plasmáticos [IsoF]) durante 72 horas.
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72 horas
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Cambios longitudinales en F2-IsoPs según la actividad de la enzima G6PD
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en F2-IsoPs según la actividad de la enzima G6PD, evaluados cualitativamente mediante la prueba de manchas fluorescentes.
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72 horas
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Cambios longitudinales en IsoFs según la actividad de la enzima G6PD
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en IsoFs y CFHb según la actividad de la enzima G6PD, evaluados cualitativamente mediante la prueba de manchas fluorescentes.
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72 horas
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Cambios longitudinales en CFHb según la actividad de la enzima G6PD
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en CFHb según la actividad de la enzima G6PD, evaluados cualitativamente mediante la prueba de manchas fluorescentes.
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72 horas
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Cambios longitudinales en F2-IsoPs según el genotipo G6PD
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en F2-IsoPs según el genotipo G6PD
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72 horas
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Cambios longitudinales en IsoFs según el genotipo G6PD
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en IsoFs según el genotipo G6PD
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72 horas
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Cambios longitudinales en CFHb según el genotipo G6PD
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en CFHb según el genotipo G6PD
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72 horas
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Farmacocinética poblacional de paracetamol: Cmax
Periodo de tiempo: 72 horas
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Concentración plasmática máxima (Cmax)
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72 horas
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Farmacocinética poblacional de paracetamol: Tmax
Periodo de tiempo: 72 horas
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Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax)
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72 horas
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Farmacocinética poblacional de paracetamol: AUC
Periodo de tiempo: 72 horas
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Área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma-tiempo (AUC)
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72 horas
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Farmacodinámica poblacional del paracetamol
Periodo de tiempo: 72 horas
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Curva dosis-respuesta de paracetamol
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72 horas
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Tiempo de eliminación de la fiebre
Periodo de tiempo: 72 horas
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Se define como el tiempo que tarda la temperatura auditiva en caer por debajo de 37,5 °C, y el tiempo que tarda la temperatura en caer por debajo de 37,5 °C y permanecer así durante al menos 24 horas
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72 horas
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Duración de la fiebre
Periodo de tiempo: 72 horas
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Definido como la duración en horas que la temperatura de un individuo está por encima de 37,5°C
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72 horas
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Área por encima de la curva de fiebre versus tiempo (AUC-T°)
Periodo de tiempo: 72 horas
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Área por encima de la curva de temperatura versus tiempo de 37,5 °C (AUC-T°) dentro de las primeras 24 horas de tratamiento.
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72 horas
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Tiempo de eliminación de parásitos (horas)
Periodo de tiempo: 72 horas
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Tiempo de eliminación del parásito, definido como (i) el tiempo desde el comienzo del tratamiento antipalúdico hasta el primero de 2 frotis de sangre negativos consecutivos, con frotis de sangre evaluados por microscopía cada 6 horas para detectar la presencia de parasitemia asexual, y (ii) la porción lineal de la pendiente de la relación log-parasitemia versus tiempo.
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72 horas
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Biomarcadores en sangre y orina de lesión prerrenal y renal
Periodo de tiempo: 72 horas
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Lipocalcina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL), molécula de daño renal (KIM), análisis de orina, microscopía de orina, electrolitos en orina y creatinina en orina.
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72 horas
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Color de la orina longitudinal
Periodo de tiempo: 72 horas
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Color longitudinal de la orina (evaluado mediante tablas de color de orina estandarizadas).
Se comparará entre los grupos la proporción de pacientes con un pH de la orina de inscripción inferior a 6 junto con un color de la orina de 6 o más que desarrollen LRA.
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72 horas
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PH urinario longitudinal
Periodo de tiempo: 72 horas
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Tira de prueba de tira reactiva de análisis de orina longitudinal: pH de la orina.
Se comparará entre los grupos la proporción de pacientes con un pH de la orina de inscripción inferior a 6 junto con un color de la orina de 6 o más que desarrollen LRA.
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72 horas
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Peso específico longitudinal de la orina
Periodo de tiempo: 72 horas
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Tira de prueba de tira reactiva de análisis de orina longitudinal: gravedad específica de la orina
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72 horas
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Hemoglobina longitudinal en orina
Periodo de tiempo: 72 horas
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Tira de prueba de tira reactiva de análisis de orina longitudinal: hemoglobina en orina
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72 horas
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Cambio en la creatinina (umol/L) entre concentraciones terapéuticas de paracetamol vs aquellas con ausencia o baja.
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambio en la creatinina a las 72 horas y cambio longitudinal en la creatinina a las 72 horas en pacientes con concentraciones terapéuticas de paracetamol, en comparación con pacientes con concentraciones bajas o ausentes de paracetamol
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72 horas
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: 28 días
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Notificación de cualquier signo desfavorable y no deseado (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con la administración de paracetamol
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28 días
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Deformabilidad longitudinal de glóbulos rojos
Periodo de tiempo: 72 horas
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Deformabilidad longitudinal de los glóbulos rojos, medida por el índice de elongación del analizador de glóbulos rojos rotacional óptico asistido por láser (LORCA).
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72 horas
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Cambios longitudinales en marcadores de disfunción endotelial
Periodo de tiempo: 72 horas
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Cambios longitudinales en los marcadores de exocitosis de cuerpos paladios de Weibel, incluida la angiopoyetina-2
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72 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Giri M Rajahram, MD, Clinical Research Center, Queen Elizabeth Hospital, Kota Kinabalu, Sabah, Malaysia
- Director de estudio: Bridget Barber, MBBS, Menzies School of Health Research
- Director de estudio: Nicholas Anstey, PhD, Menzies School of Health Research
- Director de estudio: Matthew Grigg, MBBS, Menzies School of Health Research
- Director de estudio: Timothy William, MBBS, Jesselton Medical Centre
- Director de estudio: Jayaram Menon, MBBS, Ministry of Health, Malaysia
- Director de estudio: Katherine Plewes, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
- Director de estudio: Arjen Dondorp, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
- Director de estudio: Daniel Cooper, MBChB, Menzies School of Health Research
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Longley RJ, Grigg MJ, Schoffer K, Obadia T, Hyslop S, Piera KA, Nekkab N, Mazhari R, Takashima E, Tsuboi T, Harbers M, Tetteh K, Drakeley C, Chitnis CE, Healer J, Tham WH, Sattabongkot J, White MT, Cooper DJ, Rajahram GS, Barber BE, William T, Anstey NM, Mueller I. Plasmodium vivax malaria serological exposure markers: Assessing the degree and implications of cross-reactivity with P. knowlesi. Cell Rep Med. 2022 Jun 21;3(6):100662. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100662.
- Cooper DJ, Grigg MJ, Plewes K, Rajahram GS, Piera KA, William T, Menon J, Koleth G, Edstein MD, Birrell GW, Wattanakul T, Tarning J, Patel A, Wen Yeo T, Dondorp AM, Anstey NM, Barber BE. The Effect of Regularly Dosed Acetaminophen vs No Acetaminophen on Renal Function in Plasmodium knowlesi Malaria (PACKNOW): A Randomized, Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2022 Oct 12;75(8):1379-1388. doi: 10.1093/cid/ciac152.
- Cooper DJ, Plewes K, Grigg MJ, Rajahram GS, Piera KA, William T, Chatfield MD, Yeo TW, Dondorp AM, Anstey NM, Barber BE. The effect of regularly dosed paracetamol versus no paracetamol on renal function in Plasmodium knowlesi malaria (PACKNOW): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2018 Apr 24;19(1):250. doi: 10.1186/s13063-018-2600-0.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- NMRR-16-356-29088
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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