Влияние парацетамола на функцию почек при малярии Plasmodium Knowlesi (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi является наиболее распространенной причиной малярии и смертей от малярии в штате Сабах, Малайзия. Острое повреждение почек (ОПП) является общим признаком тяжелой малярии ноулеси; однако механизмы ОПП при нолезной малярии неизвестны. Недавние данные свидетельствуют о том, что при малярии falciparum окислительный стресс из-за связанного с гемолизом бесклеточного гемоглобина (CFHb) может способствовать патогенезу ОПП.

Внеклеточный гемоглобин и окислительный стресс: CFHb высвобождается при внутрисосудистом гемолизе, а при превышении связывающей способности гаптоглобина плазмы фильтруется клубочками и поступает в почечные канальцы. CFHb является патогенным, поскольку гем двухвалентного железа может окисляться до трехвалентного состояния, придавая пероксидазную активность гемоглобину. Следовательно, гемоглобин может восстанавливать гидроперекиси, такие как перекись водорода (H2O2) и гидроперекиси липидов, которые создают феррильное состояние гема (FeIV=O) и белковый радикал. Феррилгем и белковый радикал могут затем генерировать липидные радикалы путем окисления свободных и фосфолипид-этерифицированных ненасыщенных жирных кислот. Арахидоновые боковые цепи мембранных фосфолипидов особенно уязвимы для этого опосредованного свободными радикалами повреждения в сложном каскаде окисления липидов, приводящем к образованию F2-изопростанов (F2-IsoP) и изофуранов (IsoF). F2-IsoPs и IsFs повышены при тяжелой малярии falciparum, и было показано, что они вызывают сужение сосудов, связанное с повреждением почек, при других гемолитических состояниях, включая рабдомиолиз, сепсис и послеоперационный период.

Парацетамол и окислительный стресс. Недавно был продемонстрирован новый механизм парацетамола, показывающий, что парацетамол действует как мощный ингибитор катализируемого гемопротеином перекисного окисления липидов, восстанавливая феррилгем до его менее токсичного состояния железа и подавляя радикалы глобина. В испытании для проверки концепции было показано, что парацетамол в терапевтических дозах значительно снижает окислительное повреждение почек и улучшает функцию почек за счет ингибирования катализируемого гемопротеином перекисного окисления липидов в крысиной модели повреждения почек, вызванного рабдомиолизом. В ретроспективном исследовании пациентов с сепсисом прием парацетамола на фоне повышенного CFHb был связан со снижением перекисного окисления липидов и снижением риска смерти. Совсем недавно в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании парацетамол ассоциировался со снижением F2-IsoPs и улучшением функции почек у взрослых с сепсисом и обнаруживаемой CFHb.

Обоснование. Исследователи предполагают, что парацетамол может обеспечивать защиту почек у пациентов с тяжелой малярией ноулези за счет снижения индуцированного гемопротеинами перекисного окисления липидов, которое происходит при гемолитических состояниях. Поскольку в настоящее время нет единого мнения относительно адекватного лечения тяжелой малярии, осложненной внутрисосудистым гемолизом и ОПП, потенциальное применение парацетамола могло бы принести большую пользу, особенно в связи с его безопасностью и широкой доступностью.

Предлагаемые мероприятия: Основное предлагаемое мероприятие представляет собой рандомизированное открытое контролируемое исследование регулярных доз парацетамола по сравнению с отсутствием парацетамола у пациентов с малярией ноулеси для оценки влияния парацетамола на функцию почек и окислительный стресс.