Efeito do Paracetamol na Função Renal em Plasmodium Knowlesi Malaria (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi é a causa mais comum de malária e mortes por malária em Sabah, na Malásia. A lesão renal aguda (LRA) é uma característica comum da malária conhecida grave; no entanto, os mecanismos de AKI na malária knowlesi são desconhecidos. Na malária falciparum, evidências recentes sugerem que o estresse oxidativo da hemoglobina livre de células (CFHb) relacionada à hemólise pode contribuir para a patogênese da LRA.

Hemoglobina livre de células e estresse oxidativo: O CFHb é liberado durante a hemólise intravascular e, ao exceder a capacidade de ligação da haptoglobina plasmática, é filtrado pelos glomérulos e entra nos túbulos renais. A CFHb é patogênica, pois o heme ferroso pode ser oxidado para o estado férrico, conferindo atividade de peroxidase à hemoglobina. Consequentemente, a hemoglobina pode reduzir os hidroperóxidos, como o peróxido de hidrogênio (H2O2) e os hidroperóxidos lipídicos, que geram o estado ferrílico do heme (FeIV=O) e um radical proteico. O heme ferril e o radical proteico podem então gerar radicais lipídicos por oxidação de ácidos graxos insaturados livres e esterificados por fosfolipídeos. As cadeias laterais araquidônicas dos fosfolipídios da membrana são particularmente vulneráveis ​​a esse dano mediado por radicais livres na complexa cascata de oxidação lipídica que leva à geração de F2-isoprostanos (F2-IsoPs) e isofuranos (IsoFs). F2-IsoPs e IsFs estão aumentados na malária falciparum grave e demonstraram induzir vasoconstrição associada a lesão renal em outras condições hemolíticas, incluindo rabdomiólise, sepse e pós-operatório.

Paracetamol e estresse oxidativo: Um novo mecanismo do paracetamol foi demonstrado recentemente, mostrando que o paracetamol atua como um potente inibidor da peroxidação lipídica catalisada por hemoproteínas, reduzindo o heme ferril ao seu estado férrico menos tóxico e extinguindo os radicais da globina. Em um ensaio de prova de conceito, o paracetamol em níveis terapêuticos demonstrou diminuir significativamente a lesão renal oxidativa e melhorar a função renal por meio da inibição da peroxidação lipídica catalisada por hemoproteínas em um modelo de rato com lesão renal induzida por rabdomiólise. Em um estudo retrospectivo de pacientes com sepse, o uso de paracetamol no cenário de CFHb elevado foi associado à redução da peroxidação lipídica e à redução do risco de morte. Mais recentemente, em um estudo randomizado controlado por placebo, o paracetamol foi associado a uma redução em F2-IsoPs e melhorou a função renal em adultos com sepse e CFHb detectável.

Justificativa: Os investigadores levantam a hipótese de que o paracetamol pode fornecer proteção renal em pacientes com malária conhecida grave, reduzindo a peroxidação lipídica induzida por hemoproteínas que ocorre em condições hemolíticas. Como atualmente não existe consenso sobre o tratamento médico adequado para malária grave complicada por hemólise intravascular e IRA, a aplicação potencial de paracetamol seria de grande benefício, especialmente por ser seguro e amplamente disponível.

Atividades propostas: A principal atividade proposta é um estudo randomizado, aberto e controlado de paracetamol de dosagem regular, versus não paracetamol, em pacientes com malária conhecida, para avaliar o efeito do paracetamol na função renal e estresse oxidativo.