Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Effekt av paracetamol på njurfunktionen vid Plasmodium Knowlesi-malaria (PACKNOW)

18 december 2019 uppdaterad av: Menzies School of Health Research

Effekt av paracetamol på njurfunktionen vid Plasmodium Knowlesi-malaria: en randomiserad kontrollerad klinisk prövning

Akut njurskada är en vanlig komplikation av svår Plasmodium knowlesi malaria och en viktig bidragande orsak till dödligheten.

De exakta patogena mekanismerna för AKI i knowlesi malaria är inte kända, men det antas att hemolys av röda blodkroppar och efterföljande frisättning av cellfritt hemoglobin leder till oxidativ stress och lipidperoxidation i njurtubuli.

En ny mekanism för paracetamol demonstrerades nyligen, som visar att paracetamol fungerar som en potent hämmare av hemoproteinkatalyserad lipidperoxidation. I en proof of concept-studie visades paracetamol på terapeutiska nivåer signifikant minska oxidativ njurskada och förbättra njurfunktionen genom att hämma den hemoproteinkatalyserade lipidperoxidationen i en råttmodell av rabdomyolysinducerad njurskada.

Utredarna antar att denna nya hämmande mekanism av paracetamol kan ge njurskydd hos vuxna med kunskap om malaria genom att minska den hemoproteininducerade lipidperoxidationen som uppstår vid hemolytiska tillstånd. Eftersom det för närvarande inte finns någon konsensus om adekvat medicinsk behandling för svår malaria komplicerad av intravaskulär hemolys och AKI, skulle den potentiella användningen av paracetamol vara till nytta, särskilt eftersom det är säkert och allmänt tillgängligt.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Plasmodium knowlesi är den vanligaste orsaken till malaria och malariadödsfall i Sabah, Malaysia. Akut njurskada (AKI) är ett vanligt kännetecken för svår kunskapsmalaria; mekanismerna för AKI i knowlesi malaria är dock okända. Vid falciparum malaria tyder nyligen på att oxidativ stress från hemolysrelaterat cellfritt hemoglobin (CFHb) kan bidra till patogenes av AKI.

Cellfritt hemoglobin och oxidativ stress: CFHb frisätts under intravaskulär hemolys, och när plasmahaptoglobinets bindningskapacitet överskrids, filtreras det av glomeruli och kommer in i njurtubuli. CFHb är patogent eftersom järnhemet kan oxideras till järntillståndet, vilket ger peroxidasaktivitet till hemoglobinet. Följaktligen kan hemoglobinet reducera hydroperoxider, såsom väteperoxid (H2O2) och lipidhydroperoxider, som genererar ferryltillståndet av hem (FeIV=O) och en proteinradikal. Ferrylhemet och proteinradikalen kan sedan generera lipidradikaler genom oxidation av fria och fosfolipidförestrade omättade fettsyror. De arakidoniska sidokedjorna av membranfosfolipider är särskilt känsliga för denna friradikalförmedlade skada i den komplexa kaskaden av lipidoxidation som leder till generering av F2-isoprostaner (F2-IsoPs) och isofuraner (IsoFs). F2-IsoPs och IsFs ökar vid svår falciparummalaria och har visat sig inducera vasokonstriktion associerad med njurskada vid andra hemolytiska tillstånd inklusive rabdomyolys, sepsis och postoperativt.

Paracetamol och oxidativ stress: En ny mekanism för paracetamol demonstrerades nyligen, som visar att paracetamol fungerar som en potent hämmare av hemoproteinkatalyserad lipidperoxidation genom att reducera ferrylhem till dess mindre toxiska järntillstånd och släcka globinradikaler. I en proof of concept-studie visades paracetamol på terapeutiska nivåer signifikant minska oxidativ njurskada och förbättra njurfunktionen genom att hämma den hemoproteinkatalyserade lipidperoxidationen i en råttmodell av rabdomyolysinducerad njurskada. I en retrospektiv studie av patienter med sepsis var paracetamol i samband med förhöjd CFHb associerad med minskad lipidperoxidation och minskad risk för dödsfall. På senare tid, i en randomiserad placebokontrollerad studie, associerades paracetamol med en minskning av F2-IsoPs och förbättrad njurfunktion hos vuxna med sepsis och detekterbar CFHb.

Motivering: Forskarna antar att paracetamol kan ge njurskydd hos patienter med svår kunskap om malaria genom att minska den hemoproteininducerade lipidperoxidationen som uppstår vid hemolytiska tillstånd. Eftersom det för närvarande inte finns någon konsensus om adekvat medicinsk behandling för svår malaria komplicerad av intravaskulär hemolys och AKI, skulle den potentiella användningen av paracetamol vara till stor nytta, särskilt eftersom det är säkert och allmänt tillgängligt.

Föreslagna aktiviteter: Den huvudsakliga aktiviteten som föreslås är en randomiserad, öppen, kontrollerad prövning av regelbundet doserad paracetamol, kontra ingen paracetamol, hos patienter med knowlesi malaria, för att bedöma effekten av paracetamol på njurfunktionen och oxidativ stress.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

360

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Malaysia
    • Sabah
      • Keningau, Sabah, Malaysia, 88200
        • Keningau District Hospital
      • Kota Kinabalu, Sabah, Malaysia, 88200
        • Queen Elizabeth Hospital
      • Kota Marudu, Sabah, Malaysia, 89100
        • Kota Marudu District Hospital
      • Ranau, Sabah, Malaysia, 89300
        • Ranau District Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

5 år och äldre (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Patientålder ≥ 5 år
  2. Förekomst av P. knowlesi-malaria, bekräftad av positivt blodutstryk med asexuella former av P. knowlesi.
  3. Temperatur >38C vid inläggning eller feber under de föregående 48 timmarna
  4. Inskriven inom 18 timmar efter påbörjad antimalariabehandling
  5. Skriftligt informerat samtycke från patient eller behandlande anhörig som kan och vill ge informerat samtycke. Samtyckesformulär och informationsblad kommer att översättas till malajiska och kopior ges till patienten.

Exklusions kriterier:

  1. Patient eller anhöriga som inte kan eller vill ge informerat samtycke
  2. Kontraindikation eller allergi mot paracetamol eller artesunatbehandling
  3. Känd cirros, eller >6 vanliga alkoholhaltiga drycker/dag
  4. Graviditet

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Paracetamol

>50 kg: Paracetamol 1g PO/NG 6 varje timme i 72 timmar (maximal dos 4g/24h) plus IV artesunat eller oral artemeter/lumefantrin.

<50 kg: Paracetamol 12,5-15 mg/kg/dos 6 timmar i 72 timmar (maximal total dos 5 doser/24 timmar; 75 mg/kg) plus IV artesunat eller oral artemeter/lumefantrin.
Läkemedel: Paracetamol

>50 kg: Paracetamol 1g PO/NG 6 varje timme i 72 timmar (maximal dos 4g/24h) plus IV artesunat eller oral artemeter/lumefantrin.

Andra namn:
  • paracetamol
Inget ingripande: Inget paracetamol

Inget paracetamol plus IV artesunat eller oral artemeter/lumefantrin.

Om temperatur >39,5°C kommer ljummet svamp och mekanisk antipyres att utföras av forskarpersonal och/eller anhöriga.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Effekt av paracetamol på njurfunktionen
Tidsram: 72 timmar
Förändring i kreatininkoncentrationen (umol/L) 72 timmar från inskrivningen av patienter som får regelbundet doserad paracetamol jämfört med de som inte får vanligt paracetamol, stratifierat efter nivån av intravaskulär hemolys (cellfritt hemoglobin).
72 timmar

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Longitudinell förändring av kreatinin
Tidsram: 72 timmar
Longitudinell förändring i kreatinin, mätt med arean under kreatinin-tidskurvan, med kreatinin mätt 12 timmar per timme från inskrivning till 72 timmar; och effekten av inskrivningscellfritt hemoglobin på longitudinell förändring av kreatinin
72 timmar
Förändring av kreatinin vid svår malaria
Tidsram: 72 timmar
Förändring i kreatinin efter 72 timmar och longitudinell förändring av kreatinin under 72 timmar, inklusive effekten av inskrivning av CFHb, hos patienter med svår kunskap om malaria.
72 timmar
Utveckling av AKI
Tidsram: 72 timmar
Utveckling av AKI under 72 timmar: i) en absolut ökning av serumkreatinin på >26,5 umol/L från inskrivningskreatinin; ii) en procentuell ökning av serumkreatinin på >50 % från inskrivningen; iii) efter inskrivningen av oliguri på mindre än 0,5 ml/kg/timme i mer än 6 timmar; iv) 24 timmars urinproduktion på <400 ml efter rehydrering och urinobstruktion utesluten. AKI vid registrering kommer också att beskrivas av kriterierna för njursjukdomsförbättrande globala resultat (KDIGO) (med baslinjekreatinin uppskattat med MDRD-ekvationen).
72 timmar
Varaktighet för AKI
Tidsram: 28 dagar
Tidslängden som förflutit tills serumkreatinin återgår till det normala (uppskattat med MDRD-ekvation) i frånvaro av njurersättningsterapi hos de med AKI vid inskrivningen och de som utvecklar AKI efter inskrivningen.
28 dagar
Longitudinella förändringar i hemolys: plasmacellfritt hemoglobin
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i plasmacellfritt hemoglobin under 72 timmar.
72 timmar
Longitudinella förändringar i hemolys: plasmacellfritt hem
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i plasmacellfritt hem under 72 timmar.
72 timmar
Longitudinella förändringar i hemolys: hem-till-protein tvärbindningar
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i tvärbindningar mellan hem och protein under 72 timmar.
72 timmar
Longitudinella förändringar i markörer för oxidativ stress: F2-IsoP
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i plasma F2-isoprostaner [F2-IsoP] under 72 timmar.
72 timmar
Longitudinella förändringar i markörer för oxidativ stress: IsoF
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i plasmaisofuraner [IsoF]) under 72 timmar.
72 timmar
Longitudinella förändringar i F2-IsoPs enligt G6PD enzymaktivitet
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i F2-IsoPs enligt G6PD-enzymaktivitet, bedömd kvalitativt genom fluorescerande fläcktest.
72 timmar
Longitudinella förändringar i IsoFs enligt G6PD enzymaktivitet
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i IsoFs och CFHb enligt G6PD enzymaktivitet, utvärderade kvalitativt genom fluorescerande fläcktest.
72 timmar
Longitudinella förändringar i CFHb enligt G6PD enzymaktivitet
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i CFHb enligt G6PD-enzymaktivitet, bedömd kvalitativt genom fluorescerande fläcktest.
72 timmar
Longitudinella förändringar i F2-IsoPs enligt G6PD genotyp
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i F2-IsoPs enligt G6PD genotyp
72 timmar
Longitudinella förändringar i IsoFs enligt G6PD genotyp
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i IsoFs enligt G6PD genotyp
72 timmar
Longitudinella förändringar i CFHb enligt G6PD genotyp
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i CFHb enligt G6PD genotyp
72 timmar
Populationsfarmakokinetik för paracetamol: Cmax
Tidsram: 72 timmar
Toppplasmakoncentration (Cmax)
72 timmar
Populationsfarmakokinetik för paracetamol: Tmax
Tidsram: 72 timmar
Tid till maximal plasmakoncentration (Tmax)
72 timmar
Populationsfarmakokinetik för paracetamol: AUC
Tidsram: 72 timmar
Area under plasmaläkemedelskoncentration-tid-kurvan (AUC)
72 timmar
Populationsfarmakodynamik för paracetamol
Tidsram: 72 timmar
Paracetamol dos-respons kurva
72 timmar
Feberrensningstid
Tidsram: 72 timmar
Definieras som den tid det tar för ljudtemperaturen att sjunka under 37,5°C och tiden det tar för temperaturen att falla under 37,5°C och förbli där i minst 24 timmar
72 timmar
Feberns varaktighet
Tidsram: 72 timmar
Definieras som varaktigheten i timmar som en individs temperatur är över 37,5°C
72 timmar
Område över feber kontra tid-kurvan (AUC-T°)
Tidsram: 72 timmar
Område över 37,5°C temperatur kontra tidskurvan (AUC-T°) inom de första 24 timmarna av behandlingen.
72 timmar
Parasitrensningstid (timmar)
Tidsram: 72 timmar
Parasitrensningstid, definierad som (i) tiden från påbörjande av antimalariabehandling till den första av två på varandra följande negativa blodfilmer, med blodfilmer bedömda med mikroskopi var 6:e ​​timme för förekomst av asexuell parasitemi, och (ii) den linjära delen av lutningen av log-parasitemi kontra tid relation.
72 timmar
Blod och urin biomarkörer för prerenal och renal skada
Tidsram: 72 timmar
Neutrofil gelatinas-associerad lipocalcin (NGAL), njurskademolekyl (KIM), urinanalys, urinmikroskopi, urinelektrolyter och urinkreatinin.
72 timmar
Längsgående urinfärg
Tidsram: 72 timmar
Longitudinell urinfärg (bedömd av standardiserade urinfärgsdiagram). Andelen patienter med inskrivningsurin-pH mindre än 6 tillsammans med en urinfärg på 6 eller högre som utvecklar AKI kommer att jämföras mellan grupperna.
72 timmar
Longitudinell urin pH
Tidsram: 72 timmar
Longitudinell urinanalys mätsticka teststicka: urin pH. Andelen patienter med inskrivningsurin-pH mindre än 6 tillsammans med en urinfärg på 6 eller högre som utvecklar AKI kommer att jämföras mellan grupperna.
72 timmar
Longitudinell urinspecifik vikt
Tidsram: 72 timmar
Longitudinell urinanalys mätsticka teststicka: urinens specifik vikt
72 timmar
Longitudinellt urinhemoglobin
Tidsram: 72 timmar
Longitudinell urinanalys mätsticka teststicka: urinhemoglobin
72 timmar
Förändring av kreatinin (umol/L) mellan terapeutiska koncentrationer av paracetamol jämfört med de med frånvarande eller låg.
Tidsram: 72 timmar
Förändring av kreatinin efter 72 timmar och longitudinell förändring av kreatinin under 72 timmar hos patienter med terapeutiska koncentrationer av paracetamol, jämfört med patienter med frånvarande eller låga koncentrationer av paracetamol
72 timmar
Antal deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar enligt bedömning av CTCAE v4.0
Tidsram: 28 dagar
Rapportering av alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt associerad med administrering av paracetamol
28 dagar
Longitudinell deformerbarhet av röda blodkroppar
Tidsram: 72 timmar
Longitudinell deformerbarhet av röda blodkroppar, mätt med laserassisterad optisk rotationsanalysator för röda blodkroppar (LORCA) förlängningsindex.
72 timmar
Longitudinella förändringar i markörer för endotelial dysfunktion
Tidsram: 72 timmar
Longitudinella förändringar i markörer för weibel palade kroppsexocytos inklusive angiopoietin-2
72 timmar

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Menzies School of Health Research

Utredare

  • Huvudutredare: Giri M Rajahram, MD, Clinical Research Center, Queen Elizabeth Hospital, Kota Kinabalu, Sabah, Malaysia
  • Studierektor: Bridget Barber, MBBS, Menzies School of Health Research
  • Studierektor: Nicholas Anstey, PhD, Menzies School of Health Research
  • Studierektor: Matthew Grigg, MBBS, Menzies School of Health Research
  • Studierektor: Timothy William, MBBS, Jesselton Medical Centre
  • Studierektor: Jayaram Menon, MBBS, Ministry of Health, Malaysia
  • Studierektor: Katherine Plewes, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
  • Studierektor: Arjen Dondorp, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
  • Studierektor: Daniel Cooper, MBChB, Menzies School of Health Research

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 oktober 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

1 februari 2018

Avslutad studie (Faktisk)

1 februari 2018

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

31 januari 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

14 februari 2017

Första postat (Faktisk)

17 februari 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

19 december 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

18 december 2019

Senast verifierad

1 december 2019

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • NMRR-16-356-29088

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Nej

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera