Wirkung von Paracetamol auf die Nierenfunktion bei Plasmodium Knowlesi Malaria (PACKNOW)

Plasmodium knowlesi ist die häufigste Ursache für Malaria und Todesfälle durch Malaria in Sabah, Malaysia. Akute Nierenschädigung (AKI) ist ein häufiges Merkmal schwerer Knowlesi-Malaria; Die Mechanismen von AKI bei Knowlesi-Malaria sind jedoch unbekannt. Bei Malaria falciparum deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass oxidativer Stress durch hämolysebedingtes zellfreies Hämoglobin (CFHb) zur Pathogenese von AKI beitragen kann.

Zellfreies Hämoglobin und oxidativer Stress: CFHb wird während der intravaskulären Hämolyse freigesetzt und bei Überschreitung der Bindungskapazität von Plasmahaptoglobin von den Glomeruli gefiltert und gelangt in die Nierentubuli. CFHb ist pathogen, da das Eisen(II)-Häm in den Eisen(III)-Zustand oxidiert werden kann, was dem Hämoglobin Peroxidase-Aktivität verleiht. Folglich kann das Hämoglobin Hydroperoxide wie Wasserstoffperoxid (H2O2) und Lipidhydroperoxide reduzieren, die den Ferryl-Zustand von Häm (FeIV=O) und ein Proteinradikal erzeugen. Das Ferryl-Häm- und Proteinradikal kann dann durch Oxidation freier und phospholipidveresterter ungesättigter Fettsäuren Lipidradikale erzeugen. Die Arachidon-Seitenketten von Membran-Phospholipiden sind besonders anfällig für diese durch freie Radikale vermittelte Schädigung in der komplexen Kaskade der Lipidoxidation, die zur Bildung von F2-Isoprostanen (F2-IsoPs) und Isofuranen (IsoFs) führt. F2-IsoPs und IsFs sind bei schwerer Malaria falciparum erhöht und es wurde gezeigt, dass sie bei anderen hämolytischen Zuständen, einschließlich Rhabdomyolyse, Sepsis und postoperativ, eine Vasokonstriktion induzieren, die mit einer Nierenschädigung verbunden ist.

Paracetamol und oxidativer Stress: Kürzlich wurde ein neuartiger Mechanismus von Paracetamol aufgezeigt, der zeigt, dass Paracetamol als potenter Inhibitor der durch Hämoproteine ​​katalysierten Lipidperoxidation wirkt, indem es Ferryl-Häm in seinen weniger toxischen Eisen(III)-Zustand reduziert und Globin-Radikale löscht. In einer Proof-of-Concept-Studie wurde gezeigt, dass Paracetamol in therapeutischen Konzentrationen die oxidative Nierenschädigung signifikant verringert und die Nierenfunktion verbessert, indem es die durch Hämoproteine ​​katalysierte Lipidperoxidation in einem Rattenmodell einer Rhabdomyolyse-induzierten Nierenschädigung hemmt. In einer retrospektiven Studie an Patienten mit Sepsis war die Einnahme von Paracetamol bei erhöhtem CFHb mit einer reduzierten Lipidperoxidation und einem reduzierten Sterberisiko verbunden. Vor kurzem wurde Paracetamol in einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit einer Verringerung der F2-IsoPs und einer verbesserten Nierenfunktion bei Erwachsenen mit Sepsis und nachweisbarem CFHb in Verbindung gebracht.

Begründung: Die Forscher vermuten, dass Paracetamol bei Patienten mit schwerer Knowlesi-Malaria einen Nierenschutz bieten kann, indem es die Hämoprotein-induzierte Lipidperoxidation reduziert, die bei hämolytischen Erkrankungen auftritt. Da derzeit kein Konsens über eine angemessene medizinische Behandlung von schwerer Malaria mit komplizierter intravaskulärer Hämolyse und AKI besteht, wäre die mögliche Anwendung von Paracetamol von großem Nutzen, zumal es sicher und weit verbreitet ist.

Vorgeschlagene Aktivitäten: Die vorgeschlagene Hauptaktivität ist eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie mit regelmäßig dosiertem Paracetamol im Vergleich zu keinem Paracetamol bei Patienten mit Knowlesi-Malaria, um die Wirkung von Paracetamol auf die Nierenfunktion und oxidativen Stress zu bewerten.