Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Effect van paracetamol op de nierfunctie bij Plasmodium Knowlesi Malaria (PACKNOW)

18 december 2019 bijgewerkt door: Menzies School of Health Research

Effect van paracetamol op de nierfunctie bij Plasmodium Knowlesi Malaria: een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie

Acuut nierletsel is een veel voorkomende complicatie van ernstige Plasmodium knowlesi-malaria en een belangrijke oorzaak van sterfte.

De exacte pathogene mechanismen van AKI bij knowlesi-malaria zijn niet bekend, maar er wordt verondersteld dat hemolyse van rode bloedcellen en de daaropvolgende afgifte van celvrij hemoglobine leidt tot oxidatieve stress en lipideperoxidatie in de niertubuli.

Onlangs is een nieuw mechanisme van paracetamol aangetoond, waaruit blijkt dat paracetamol werkt als een krachtige remmer van hemoproteïne-gekatalyseerde lipideperoxidatie. In een proof of concept-onderzoek bleek paracetamol op therapeutische niveaus oxidatieve nierbeschadiging aanzienlijk te verminderen en de nierfunctie te verbeteren door de hemoproteïne-gekatalyseerde lipideperoxidatie te remmen in een rattenmodel van door rabdomyolyse geïnduceerde nierbeschadiging.

De onderzoekers veronderstellen dat dit nieuwe remmende mechanisme van paracetamol nierbescherming kan bieden bij volwassenen met knowlesi-malaria door de hemoproteïne-geïnduceerde lipideperoxidatie die optreedt bij hemolytische aandoeningen te verminderen. Aangezien er momenteel geen consensus bestaat over een adequate medische behandeling van ernstige malaria gecompliceerd door intravasculaire hemolyse en AKI, zou de mogelijke toepassing van paracetamol nuttig zijn, vooral omdat het veilig is en algemeen verkrijgbaar is.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Plasmodium knowlesi is de meest voorkomende oorzaak van malaria en sterfgevallen door malaria in Sabah, Maleisië. Acuut nierletsel (AKI) is een veelvoorkomend kenmerk van ernstige knowlesi-malaria; de mechanismen van AKI bij knowlesi-malaria zijn echter onbekend. Bij falciparum-malaria suggereert recent bewijs dat oxidatieve stress door hemolyse-gerelateerde celvrije hemoglobine (CFHb) kan bijdragen aan de pathogenese van AKI.

Celvrij hemoglobine en oxidatieve stress: CFHb komt vrij tijdens intravasculaire hemolyse en wanneer het bindingsvermogen van plasmahaptoglobine wordt overschreden, wordt het gefilterd door de glomeruli en komt het de niertubuli binnen. CFHb is pathogeen omdat het ijzerhoudende heem kan worden geoxideerd tot de ijzerhoudende toestand, waardoor peroxidase-activiteit aan het hemoglobine wordt verleend. Bijgevolg kan de hemoglobine hydroperoxiden verminderen, zoals waterstofperoxide (H2O2) en lipidehydroperoxiden, die de ferryl-toestand van heem (FeIV=O) en een eiwitradicaal genereren. Het ferryl-heem- en eiwitradicaal kan dan lipide-radicalen genereren door oxidatie van vrije en fosfolipide-veresterde onverzadigde vetzuren. De arachidonzijketens van membraanfosfolipiden zijn bijzonder kwetsbaar voor deze door vrije radicalen gemedieerde schade in de complexe cascade van lipide-oxidatie die leidt tot de vorming van F2-isoprostanen (F2-IsoPs) en isofuranen (IsoFs). F2-IsoP's en IsF's zijn verhoogd bij ernstige falciparum-malaria en er is aangetoond dat ze vasoconstrictie induceren die gepaard gaat met nierbeschadiging bij andere hemolytische aandoeningen, waaronder rabdomyolyse, sepsis en postoperatief.

Paracetamol en oxidatieve stress: Onlangs is een nieuw mechanisme van paracetamol aangetoond, waaruit blijkt dat paracetamol werkt als een krachtige remmer van hemoproteïne-gekatalyseerde lipideperoxidatie door ferrylheem terug te brengen tot zijn minder toxische ferri-toestand en globineradicalen uit te doven. In een proof of concept-onderzoek bleek paracetamol op therapeutische niveaus oxidatieve nierbeschadiging aanzienlijk te verminderen en de nierfunctie te verbeteren door de hemoproteïne-gekatalyseerde lipideperoxidatie te remmen in een rattenmodel van door rabdomyolyse geïnduceerde nierbeschadiging. In een retrospectief onderzoek bij patiënten met sepsis werd het ontvangen van paracetamol in de context van verhoogde CFHb in verband gebracht met een verminderde lipidenperoxidatie en een verminderd risico op overlijden. Meer recent werd paracetamol in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie geassocieerd met een verlaging van F2-IsoP's en een verbeterde nierfunctie bij volwassenen met sepsis en detecteerbare CFHb.

Achtergrond: De onderzoekers veronderstellen dat paracetamol nierbescherming kan bieden bij patiënten met ernstige malaria door de hemoproteïne-geïnduceerde lipideperoxidatie die optreedt bij hemolytische aandoeningen te verminderen. Aangezien er momenteel geen consensus bestaat over een adequate medische behandeling van ernstige malaria gecompliceerd door intravasculaire hemolyse en AKI, zou de mogelijke toepassing van paracetamol van groot voordeel zijn, vooral omdat het veilig en algemeen verkrijgbaar is.

Voorgestelde activiteiten: De belangrijkste voorgestelde activiteit is een gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde studie van regelmatig gedoseerde paracetamol, versus geen paracetamol, bij patiënten met knowlesi-malaria, om het effect van paracetamol op de nierfunctie en oxidatieve stress te beoordelen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

360

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Maleisië
    • Sabah
      • Keningau, Sabah, Maleisië, 88200
        • Keningau District Hospital
      • Kota Kinabalu, Sabah, Maleisië, 88200
        • Queen Elizabeth Hospital
      • Kota Marudu, Sabah, Maleisië, 89100
        • Kota Marudu District Hospital
      • Ranau, Sabah, Maleisië, 89300
        • Ranau District Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

5 jaar en ouder (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd patiënt ≥ 5 jaar
  2. Aanwezigheid van P. knowlesi-malaria, bevestigd door positief bloeduitstrijkje met aseksuele vormen van P. knowlesi.
  3. Temperatuur >38C bij opname of koorts in de voorafgaande 48 uur
  4. Ingeschreven binnen 18 uur na aanvang van de antimalariabehandeling
  5. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van patiënt of behandelend familielid die in staat en bereid is om geïnformeerde toestemming te geven. Toestemmingsformulier en informatiebladen worden vertaald in het Maleis en kopieën worden aan de patiënt verstrekt.

Uitsluitingscriteria:

  1. Patiënt of familieleden kunnen of willen geen geïnformeerde toestemming geven
  2. Contra-indicatie of allergie voor paracetamol of artesunaattherapie
  3. Bekende cirrose, of >6 standaard alcoholische dranken/dag
  4. Zwangerschap

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Paracetamol

>50kg: Paracetamol 1 g PO/NG 6 uur per dag gedurende 72 uur (maximale dosis 4 g/24 uur) plus i.v. artesunaat of orale artemether/lumefantrine.

<50 kg: Paracetamol 12,5-15 mg/kg/dosis 6 uur gedurende 72 uur (maximale totale dosis 5 doses/24 uur; 75 mg/kg) plus intraveneus artesunaat of oraal artemether/lumefantrine.
Geneesmiddel: Paracetamol

>50kg: Paracetamol 1 g PO/NG 6 uur per dag gedurende 72 uur (maximale dosis 4 g/24 uur) plus i.v. artesunaat of orale artemether/lumefantrine.

Andere namen:
  • paracetamol
Geen tussenkomst: Geen paracetamol

Geen Paracetamol plus IV-artesunaat of orale artemether/lumefantrine.

Bij temperatuur >39,5°C worden lauwe sponzen en mechanische antipyrese uitgevoerd door onderzoekspersoneel en/of familieleden.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Effect van paracetamol op de nierfunctie
Tijdsspanne: 72 uur
Verandering in creatinineconcentratie (umol/L) 72 uur na inschrijving bij patiënten die regelmatig gedoseerd paracetamol kregen in vergelijking met patiënten die geen gewone paracetamol kregen, gestratificeerd naar het niveau van intravasculaire hemolyse (celvrij hemoglobine).
72 uur

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Longitudinale verandering in creatinine
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale verandering in creatinine, zoals gemeten door het gebied onder de creatinine-tijdcurve, waarbij creatinine 12 uur per uur wordt gemeten vanaf inschrijving tot 72 uur; en het effect van inschrijving celvrij hemoglobine op longitudinale verandering in creatinine
72 uur
Verandering in creatinine bij ernstige malaria
Tijdsspanne: 72 uur
Verandering in creatinine na 72 uur en longitudinale verandering in creatinine gedurende 72 uur, inclusief het effect van inschrijving CFHb, bij patiënten met ernstige malaria.
72 uur
Ontwikkeling van AKI
Tijdsspanne: 72 uur
Ontwikkeling van AKI gedurende 72 uur: i) een absolute toename van serumcreatinine van >26,5 umol/L vanaf inschrijvingscreatinine; ii) een procentuele toename van serumcreatinine van >50% vanaf inschrijving; iii) aanvang van oligurie na inschrijving van minder dan 0,5 ml/kg/uur gedurende meer dan 6 uur; iv) 24 uur urineproductie van <400 ml na rehydratatie en urinewegobstructie uitgesloten. AKI bij inschrijving zal ook worden beschreven aan de hand van de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)-criteria (met baseline creatinine geschat met behulp van de MDRD-vergelijking).
72 uur
Duur van AKI
Tijdsspanne: 28 dagen
De tijd die is verstreken totdat het serumcreatinine weer normaal wordt (geschat met behulp van de MDRD-vergelijking) bij afwezigheid van nierfunctievervangende therapie bij degenen met AKI bij inschrijving en degenen die AKI ontwikkelen na inschrijving.
28 dagen
Longitudinale veranderingen in hemolyse: plasmacelvrij hemoglobine
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in plasmacelvrij hemoglobine gedurende 72 uur.
72 uur
Longitudinale veranderingen in hemolyse: plasmacelvrij hemem
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in celvrij hemem in plasma gedurende 72 uur.
72 uur
Longitudinale veranderingen in hemolyse: hem-naar-eiwit-crosslinks
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in hem-naar-eiwit-verknopingen gedurende 72 uur.
72 uur
Longitudinale veranderingen in markers van oxidatieve stress: F2-IsoP
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in plasma F2-isoprostanen [F2-IsoP] gedurende 72 uur.
72 uur
Longitudinale veranderingen in markers van oxidatieve stress: IsoF
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in plasma-isofuranen [IsoF]) gedurende 72 uur.
72 uur
Longitudinale veranderingen in F2-IsoP's volgens G6PD-enzymactiviteit
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in F2-IsoP's volgens G6PD-enzymactiviteit, kwalitatief beoordeeld door middel van fluorescerende vlektest.
72 uur
Longitudinale veranderingen in IsoF's volgens G6PD-enzymactiviteit
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in IsoFs en CFHb volgens G6PD-enzymactiviteit, kwalitatief beoordeeld door middel van fluorescentiespottest.
72 uur
Longitudinale veranderingen in CFHb volgens G6PD-enzymactiviteit
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in CFHb volgens G6PD-enzymactiviteit, kwalitatief beoordeeld door middel van fluorescentiespottest.
72 uur
Longitudinale veranderingen in F2-IsoP's volgens G6PD-genotype
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in F2-IsoP's volgens G6PD-genotype
72 uur
Longitudinale veranderingen in IsoF's volgens G6PD-genotype
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in IsoF's volgens G6PD-genotype
72 uur
Longitudinale veranderingen in CFHb volgens G6PD-genotype
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in CFHb volgens G6PD-genotype
72 uur
Populatiefarmacokinetiek van paracetamol: Cmax
Tijdsspanne: 72 uur
Piekplasmaconcentratie (Cmax)
72 uur
Populatiefarmacokinetiek van paracetamol: Tmax
Tijdsspanne: 72 uur
Tijd tot piekplasmaconcentratie (Tmax)
72 uur
Populatiefarmacokinetiek van paracetamol: AUC
Tijdsspanne: 72 uur
Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC)
72 uur
Populatiefarmacodynamiek van paracetamol
Tijdsspanne: 72 uur
Paracetamol dosis-responscurve
72 uur
Koorts klaringstijd
Tijdsspanne: 72 uur
Gedefinieerd als de tijd die nodig is om de auditieve temperatuur onder de 37,5°C te laten dalen, en de tijd die nodig is om de temperatuur onder de 37,5°C te laten dalen en daar ten minste 24 uur te blijven
72 uur
Koorts duur
Tijdsspanne: 72 uur
Gedefinieerd als de duur in uren dat de temperatuur van een persoon hoger is dan 37,5°C
72 uur
Gebied boven de curve van koorts versus tijd (AUC-T°)
Tijdsspanne: 72 uur
Gebied boven de 37,5°C temperatuur-versus-tijdcurve (AUC-T°) binnen de eerste 24 uur van de behandeling.
72 uur
Tijd om parasieten op te ruimen (uren)
Tijdsspanne: 72 uur
Parasietenverwijderingstijd, gedefinieerd als (i) de tijd vanaf het begin van de antimalariabehandeling tot de eerste van 2 opeenvolgende negatieve bloedfilmpjes, waarbij bloedfilmpjes om de 6 uur door microscopie worden beoordeeld op de aanwezigheid van aseksuele parasitemie, en (ii) het lineaire deel van de helling van de log-parasitemie versus tijdrelatie.
72 uur
Bloed- en urinebiomarkers van pre-renaal en nierletsel
Tijdsspanne: 72 uur
Neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocalcine (NGAL), nierbeschadigingsmolecuul (KIM), urineonderzoek, urinemicroscopie, urine-elektrolyten en urinecreatinine.
72 uur
Longitudinale urinekleur
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale urinekleur (beoordeeld door gestandaardiseerde urinekleurkaarten). Het deel van de patiënten met een urine-pH van minder dan 6 en een urinekleur van 6 of hoger die AKI ontwikkelen, zal tussen de groepen worden vergeleken.
72 uur
Longitudinale urine-pH
Tijdsspanne: 72 uur
Peilstokteststrip voor urineonderzoek in de lengterichting: urine-pH. Het deel van de patiënten met een urine-pH van minder dan 6 en een urinekleur van 6 of hoger die AKI ontwikkelen, zal tussen de groepen worden vergeleken.
72 uur
Longitudinaal soortelijk gewicht van de urine
Tijdsspanne: 72 uur
Peilstokteststrip voor urineonderzoek in de lengterichting: soortelijk gewicht van de urine
72 uur
Longitudinaal hemoglobine in de urine
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale urineonderzoek dipstick-teststrip: hemoglobine in de urine
72 uur
Verandering in creatinine (umol/L) tussen therapeutische concentraties van paracetamol versus die met afwezig of laag.
Tijdsspanne: 72 uur
Verandering in creatinine na 72 uur en longitudinale verandering in creatinine gedurende 72 uur bij patiënten met therapeutische concentraties paracetamol, vergeleken met patiënten met afwezige of lage concentraties paracetamol
72 uur
Aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE v4.0
Tijdsspanne: 28 dagen
Melding van elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte tijdelijk geassocieerd met paracetamoltoediening
28 dagen
Longitudinale vervormbaarheid van rode bloedcellen
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale vervormbaarheid van rode bloedcellen, zoals gemeten door laserondersteunde optische rotatie-rode-celanalysator (LORCA) rekindex.
72 uur
Longitudinale veranderingen in markers van endotheliale disfunctie
Tijdsspanne: 72 uur
Longitudinale veranderingen in markers van exocytose van het lichaam van weibel palade, waaronder angiopoëtine-2
72 uur

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Menzies School of Health Research

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Giri M Rajahram, MD, Clinical Research Center, Queen Elizabeth Hospital, Kota Kinabalu, Sabah, Malaysia
  • Studie directeur: Bridget Barber, MBBS, Menzies School of Health Research
  • Studie directeur: Nicholas Anstey, PhD, Menzies School of Health Research
  • Studie directeur: Matthew Grigg, MBBS, Menzies School of Health Research
  • Studie directeur: Timothy William, MBBS, Jesselton Medical Centre
  • Studie directeur: Jayaram Menon, MBBS, Ministry of Health, Malaysia
  • Studie directeur: Katherine Plewes, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
  • Studie directeur: Arjen Dondorp, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Bangkok, Thailand
  • Studie directeur: Daniel Cooper, MBChB, Menzies School of Health Research

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 oktober 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 februari 2018

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 februari 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

31 januari 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

14 februari 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

17 februari 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

19 december 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

18 december 2019

Laatst geverifieerd

1 december 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NMRR-16-356-29088

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Malaria

Klinische onderzoeken op Paracetamol

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in United States

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren