Effetto del paracetamolo sulla funzione renale nella malaria da Plasmodium Knowlesi (PACKNOW)

Il Plasmodium knowlesi è la causa più comune di malaria e decessi per malaria a Sabah, in Malesia. Il danno renale acuto (AKI) è una caratteristica comune della malaria knowlesi grave; tuttavia i meccanismi dell'AKI nella malaria knowlesi sono sconosciuti. Nella malaria da falciparum, prove recenti suggeriscono che lo stress ossidativo da emoglobina libera correlata all'emolisi (CFHb) può contribuire alla patogenesi dell'AKI.

Emoglobina libera e stress ossidativo: CFHb viene rilasciato durante l'emolisi intravascolare e, quando supera la capacità di legame dell'aptoglobina plasmatica, viene filtrato dai glomeruli ed entra nei tubuli renali. CFHb è patogeno in quanto l'eme ferroso può essere ossidato allo stato ferrico, conferendo attività perossidasica all'emoglobina. Di conseguenza, l'emoglobina può ridurre gli idroperossidi, come il perossido di idrogeno (H2O2) e gli idroperossidi lipidici, che generano lo stato Ferrel dell'eme (FeIV=O) e un radicale proteico. L'eme di Ferrel e il radicale proteico possono quindi generare radicali lipidici mediante ossidazione di acidi grassi insaturi esterificati con fosfolipidi liberi. Le catene laterali arachidoniche dei fosfolipidi di membrana sono particolarmente vulnerabili a questo danno mediato dai radicali liberi nella complessa cascata dell'ossidazione lipidica che porta alla generazione di F2-isoprostani (F2-IsoP) e isofurani (IsoF). F2-IsoPs e IsFs sono aumentati nella malaria grave da falciparum e hanno dimostrato di indurre vasocostrizione associata a danno renale in altre condizioni emolitiche tra cui rabdomiolisi, sepsi e post-operatorio.

Paracetamolo e stress ossidativo: è stato recentemente dimostrato un nuovo meccanismo del paracetamolo, che mostra che il paracetamolo agisce come un potente inibitore della perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine ​​riducendo l'eme del traghetto al suo stato ferrico meno tossico e spegnendo i radicali globinici. In uno studio proof of concept, è stato dimostrato che il paracetamolo a livelli terapeutici riduce significativamente il danno renale ossidativo e migliora la funzione renale inibendo la perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine ​​in un modello di ratto di danno renale indotto dalla rabdomiolisi. In uno studio retrospettivo su pazienti con sepsi, la somministrazione di paracetamolo in un contesto di CFHb elevato è stata associata a una ridotta perossidazione lipidica ea un ridotto rischio di morte. Più recentemente, in uno studio randomizzato controllato con placebo, il paracetamolo è stato associato a una riduzione degli F2-IsoP e a un miglioramento della funzionalità renale negli adulti con sepsi e CFHb rilevabile.

Razionale: i ricercatori ipotizzano che il paracetamolo possa fornire protezione renale in pazienti con grave malaria da knowlesi riducendo la perossidazione lipidica indotta da emoproteine ​​che si verifica in condizioni emolitiche. Poiché attualmente non esiste consenso in merito a un trattamento medico adeguato per la malaria grave complicata da emolisi intravascolare e AKI, la potenziale applicazione del paracetamolo sarebbe di grande beneficio, soprattutto perché è sicuro e ampiamente disponibile.

Attività proposte: L'attività principale proposta è uno studio randomizzato, in aperto, controllato di paracetamolo somministrato regolarmente, rispetto a nessun paracetamolo, in pazienti con malaria knowlesi, per valutare l'effetto del paracetamolo sulla funzione renale e sullo stress ossidativo.