肿瘤内给药 INT230-6 的 1/2 期安全性研究 (IT-01)
在患有晚期难治性癌症的成人受试者中进行瘤内给药 INT230-6 的 1/2 期安全性研究
研究概览
详细说明
INT230-6 由固定比例的 3 种药物组成——一种细胞渗透增强剂和两种有效的抗癌有效载荷（顺铂和硫酸长春碱）。 渗透增强剂促进两种药物在整个注射肿瘤中的分散，并增加扩散到癌细胞中的能力。 （非临床安全性研究表明，将药物注射到健康组织后没有发现任何结果。）
历史上，医生通过静脉内 (IV) 输注给予包含 INT230-6 的两种活性药物，以达到耐受限度的全身血液水平。 目标是破坏可见的肿瘤和看不见的循环癌细胞（微转移）。 不幸的是，IV 给药只能在肿瘤部位提供少量且浓度低的药物。 这种方法尤其适用于晚期癌症，不是很有效，而且通常对患者有很大的毒性。
直接肿瘤内注射化疗剂的尝试尚未显示出治疗注射肿瘤、非注射肿瘤或微转移的能力。 局部给药缺乏疗效可能是由于药物分散不良和细胞摄取不足。
由于使用了新型细胞渗透增强剂 INT230-6，治疗在具有大肿瘤的动物中表现出很强的疗效。 赞助商的体内非临床数据表明，INT230-6 彻底饱和并杀死了注射的肿瘤。 此外，该药物诱导适应性（T 细胞介导的）免疫反应，不仅攻击注射肿瘤，还攻击非注射肿瘤和看不见的微转移。 治愈的动物对 INT230-6 消除的癌症类型具有永久免疫力。
临床试验 IT-01 旨在确定将 INT230-6 直接用于几种不同类型癌症的安全性和潜在疗效。 此外，动物研究表明 INT230-6 与免疫调节剂具有很强的协同作用。 因此，作为 IT-01 研究的一部分，发起人试图了解 INT230-6 与免疫治疗剂（例如针对程序性细胞死亡的抗体（PD-1 或抗 PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4 或抗 CTLA-4）受体。
本研究旨在了解是否可以实现肿瘤消退并改善患者预后。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1Z5
- Princess Margaret Cancer Center - University Health Network
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC Norris
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Newport Beach、California、美国、92663
- USC HOAG
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Worcester、Massachusetts、美国、01655
- UMass Memorial Medical Center
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111-2497
- Fox Chase Cancer Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Center for Oncology and Blood Disorders
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
INT230-6 单一疗法 Cohorts EC2 和 EC3，与 Keytruda 队列 DEC2 组合以及与 Yervoy 队列 FEC 组合。 在标准不同的地方，将注明 DEC2 和 FEC 特定标准。
- 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
- 签署同意书之日年满 18 岁的男性和女性。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 < 2； （对于 pembrolizumab 和 ipilimumab 组合，请参阅补充 DEC/DEC2 和 FEC 以了解 ECOG 标准）。
- 人群：INT230-6 将被注射到深部或浅表肿瘤中，用于组织学或细胞学证实的晚期或转移性癌症的受试者； （对于 pembrolizumab 和 ipilimumab 组合，请参阅补充剂 DEC/DEC2 和 FEC for Populations）。
- 包括在化放疗后 6 个月内复发/复发且没有标准护理的局部区域疾病受试者。
患有转移性疾病且一种或多种批准的标准疗法失败，或没有可用的替代批准疗法的受试者。 只要主治医师认为研究中的治疗适合受试者并记录受试者选择推迟批准的治疗，则不需要所有对生存有适度或边缘影响的批准疗法失败。
注意：对于患者（受试者）在加入任何队列之前可能接受的先前治疗的数量没有限制。
- 根据 iRECIST 1.1 标准，受试者必须患有可测量的疾病，包括由当地现场调查员/放射科进行注射的一个目标肿瘤。 浅表肿瘤必须有一个大于或等于1.0 cm的肿瘤，深部肿瘤必须大于或等于1.0 cm（通过卡尺测量（仅针对非注射肿瘤）或图像引导）。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
- 受试者必须至少有一个可注射病变，由研究者（对于浅表肿瘤）或放射科医生（深部肿瘤）确定。
先前的化学疗法或免疫疗法（肿瘤疫苗、细胞因子或用于控制癌症的生长因子：全身性或 IT）必须在给药前至少 4 周完成（激酶抑制剂或其他短半衰期药物除外，a治疗前 2 周的清除是可以接受的）并且所有不良事件都已恢复到基线或稳定下来。
注意：无论反应如何，接受过铂类治疗的受试者都符合资格。
- 在研究药物给药前至少 4 周完成先前的全身放射治疗（IV、肝内或口服）； （对于 ipilimumab 组合，请参阅补充 FEC 排除标准）。
- 在研究药物给药前至少 2 周完成先前的局部放疗。
- 在研究药物给药前至少 4 周完成先前的主要治疗相关手术。
- 没有先前的原发性或转移性脑或脑膜肿瘤，除非临床和放射学稳定以及至少 2 个月的类固醇治疗。
- 预期寿命≥8周； （对于 ipilimumab 组合，请参阅补充 FEC 纳入标准）。
女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：
- 非育龄女性 (WOCBP)
- 可能怀孕或与伴侣发生性行为并可能怀孕的 WOCBP 受试者同意在研究期间使用有效形式的屏障避孕，并接受至少 180 天的单一疗法； （对于 pembrolizumab 和 ipilimumab 组合，请参阅补充剂 DEC/DEC2 和 FEC 以了解怀孕标准）。 （男性受试者必须同意在研究期间服用研究药物后 180 天内采取避孕措施并避免捐精。）
具有由以下筛选实验室值定义的足够器官功能，必须满足以下标准：
- 白细胞≥2000/μL（≥2×109/L）。
- 中性粒细胞≥1000/μL（≥1×109/L）； （对于 pembrolizumab 和 ipilimumab 组合，请参阅补充文件 DEC/DEC2 和 FEC 了解中性粒细胞标准）。
- 对于计划仅进行浅表注射的受试者：PT、PTT/aPTT 和 INR ≤1.5 × ULN，血小板 ≥70x103/μL (≥ 70 x 109/L)，血红蛋白 ≥8 g/dL
- 肌酐在该机构的实验室正常上限或计算的肌酐清除率 >50 毫升/分钟内； （对于 pembrolizumab 组合，请参阅补充剂 DEC/DEC2 了解肌酸标准）。
- ALT (SGOT)/AST (SGPT) ≤2.5 x ULN 无肝转移，≤ 5 x ULN 有肝转移。
- 胆红素≤2 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素必须<3.0 mg/dL（<52 µmol/L）；（对于派姆单抗和易普利姆玛组合，请参阅补充资料 DEC/DEC2 和 FEC 了解胆红素标准）。
对于计划深部肿瘤注射的受试者：PT、PTT/aPPT 和 INR 在正常范围内；血小板计数≥100,000/μL；血红蛋白 ≥ 9 g/dL。
注：ALT（SGPT）=丙氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶）； AST (SGOT) = 天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； ULN=正常上限。
1 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。
组合臂的附加标准可以在适当的组合协议补充中找到。 有关详细信息，请参阅调查站点。
DEC2 队列（抗 PD1 组合，Keytruda（pembrolizumab））人群的其他纳入标准：经组织学或细胞学证实的晚期或转移性胰腺癌、胆管癌、非 MSI-H 和/或 MMR 正常结直肠癌和鳞状细胞癌肿瘤的受试者.
FEC 队列（抗 CTLA-4 组合，Yervoy (ipilimumab)）的其他纳入标准 人群：经组织学或细胞学证实为晚期或转移性肝细胞癌 (HCC)、乳腺癌（无论组织学如何）或软组织肉瘤的受试者
注意：DEC 和 FEC 组合队列有额外的纳入标准 - 有关详细信息，请参阅调查站点。
排除标准：
对于 INT230-6 单一疗法队列 EC3、队列 DEC2-Keytruda 组合和队列 FEC-Yervoy 组合
在筛选时表现出以下任何情况的受试者将没有资格进入研究：
- 对顺铂或长春碱或同类其他产品的严重超敏反应史。
- 其他先前的恶性肿瘤，除了经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或浅表性膀胱癌，或受试者至少 2 年无病的任何其他癌症。
- 肿瘤大于 15 厘米（最长直径）的受试者。 肿瘤大小为 9 至 15 厘米的受试者的治疗计划必须与医学监督员讨论并获得其批准。
- 主要研究者认为会使研究药物的给药变得危险或使毒性测定或不良事件的解释变得模糊的潜在医疗状况。
- 需要使用免疫抑制药物或全身性皮质类固醇（允许使用局部类固醇）的并发医疗状况；必须在给药前至少 4 周停用全身性皮质类固醇。 如果受试者的剂量稳定，则可以继续吸入或鼻内皮质类固醇（全身吸收最小）。 允许非吸收性关节内类固醇注射；或在研究药物给药前 30 天内使用其他研究药物（未针对任何适应症上市的药物）。 将允许使用类固醇作为对诊断成像造影剂造影剂过敏的受试者的预防性治疗。
- 对于深部肿瘤队列，需要任何类型的不间断抗凝剂、每日阿司匹林治疗或 NSAIAs 的受试者。
- 在研究药物给药前 28 天内使用其他研究药物（未上市用于任何适应症的药物）。
怀孕排除：
治疗前尿妊娠试验呈阳性（例如，72 小时内）的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
注意：DEC 或 FEC 组合队列有额外的排除标准。 有关详细信息，请参阅调查站点。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：总肿瘤负荷 >=40% 的单一疗法（队列 A1/B1/EA/EC/EC2/EC3）
剂量：>=40% 总肿瘤负荷 A1：INT230-6仅注射到浅表肿瘤，起始剂量低，每个肿瘤浓度低。 B1：INT230-6注射到深部肿瘤，起始剂量低，每个肿瘤的药物浓度低 A1 和 B1 的给药方案为每 28 天一次，共 5 个疗程 EA:INT230-6注射入浅表肿瘤，中等起始剂量，每个肿瘤的药物浓度低 EC:INT230-6注射到浅表或深层肿瘤，中等高的起始剂量，每个肿瘤的药物浓度高 EC2：INT230-6注射到浅表或深层肿瘤，起始剂量高，每个肿瘤的药物浓度适中，每次治疗的肿瘤数量比EC更多。 EC3：INT230-6以固定最大剂量注射到浅表或深层肿瘤中，每次治疗的肿瘤数量不受限制，每9周重复治疗一次，持续两年。 EA、EC、EC2 和 EC3 的给药方案为每 2 周一次，共 5 个疗程 已完成的队列 |
INT230-6 是一种透明的无菌溶液，可直接注射到待治疗的肿瘤中。 该产品含有固定浓度的顺铂和硫酸长春碱的细胞渗透剂。 |
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实验性的：总肿瘤负荷<40% 的单药治疗（A1/B1/EA/EC/EC2/EC3 组）
剂量：<40% 总肿瘤负荷 A1：INT230-6仅注射到浅表肿瘤，起始剂量低，每个肿瘤浓度低。 B1：INT230-6注射到深部肿瘤，起始剂量低，每个肿瘤的药物浓度低 A1 和 B1 的给药方案为每 28 天一次，共 5 个疗程 EA:INT230-6注射入浅表肿瘤，中等起始剂量，每个肿瘤的药物浓度低 EC:INT230-6注射到浅表或深层肿瘤，中等高的起始剂量，每个肿瘤的药物浓度高 EC2：INT230-6注射到浅表或深层肿瘤，起始剂量高，每个肿瘤的药物浓度适中，每次治疗的肿瘤数量比EC更多。 EC3：INT230-6以固定最大剂量注射到浅表或深层肿瘤中，每次治疗的肿瘤数量不受限制，每9周重复治疗一次，持续两年。 EA、EC、EC2 和 EC3 的给药方案为每 2 周一次，共 5 个疗程 已完成的队列 |
INT230-6 是一种透明的无菌溶液，可直接注射到待治疗的肿瘤中。 该产品含有固定浓度的顺铂和硫酸长春碱的细胞渗透剂。 |
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实验性的：INT230-6 与 Pembrolizumab 联合（队列 DEC/DEC2）
12 月：每 2 周注射 INT230-6，共 5 个疗程，并可将 INT230-6 重新治疗浅表肿瘤，并添加抗 PD-1 抗体 KEYTRUDA®（pembrolizumab），从第 1 天开始每 3 周同时给药，持续两年对于选定的癌症类型。 已完成队列 对于选定的癌症，DEC2：INT230-6 每组 EC3 的剂量与 KEYTRUDA®（pembrolizumab）相结合，每个 DEC 从第 1 天开始同时给药。 已完成队列 |
如队列 DEC 和 DEC2 中所述，抗 PD-1 抗体将与 INT230-6 同时添加
其他名称：
INT230-6 是一种透明的无菌溶液，可直接注射到待治疗的肿瘤中。 该产品含有固定浓度的顺铂和硫酸长春碱的细胞渗透剂。 |
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实验性的：INT 230-6 与 Ipilimumab 联合（队列 FEC）
FEC：每个 EC3 方案的 INT230-6 与 Yervoy（伊匹单抗）相结合，从第 1 天开始每 3 周同时给药，对选定的癌症类型进行四种治疗。 已完成的队列抗 CTLA-4 抗体：如队列 FEC 中所述，抗 CTLA-4 抗体将与 INT230-6 同时添加。 |
如队列 FEC 中所述，抗 CTLA-4 抗体将与 INT230-6 同时添加
其他名称：
INT230-6 是一种透明的无菌溶液，可直接注射到待治疗的肿瘤中。 该产品含有固定浓度的顺铂和硫酸长春碱的细胞渗透剂。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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使用 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE v.4.03) 归因于研究药物的治疗中出现的不良事件 ≥ 3 级的发生率和严重程度（CTCAE v.4.03）（等级 1 至 5）
大体时间：最长 5 年
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主要目的是评估单次和多次肿瘤内剂量的 INT230-6 在晚期或复发性恶性肿瘤受试者中的安全性和耐受性。 这将通过归因于 INT230-6 而不是基础疾病的 ≥ 3 级 AE 发生率进行评估。 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE v.4.03)（等级 1（最不严重）至 5（最严重）） 所有记录的不良事件将按系统器官类别、首选术语和剂量列出并制成表格，并根据最新版本的 MedDRA 进行编码。 将列出不良事件的发生率并审查其潜在意义和临床重要性。 将按研究期间总结所有报告数据的不良事件：a) 初始治疗最后一次给药后 28 天（含），b) 对于重新开始研究治疗的受试者，从重新开始治疗的第一剂开始在随访中，最长为最后一次再治疗剂量给药后 28 天。 |
最长 5 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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初步疗效：根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）和免疫RECIST（iRECIST）标准，通过测量疾病控制率（DCR）来评估INT230-6的初步疗效，
大体时间：最长 5 年
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通过测量 iRECIST 评估的疾病控制率 (CR+PR+SD) 来评估 INT230-6 的初步疗效。
将根据 RECIST 1.1 利用目标病灶对注射肿瘤定义完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR)。
疾病进展将由临床或放射学恶化导致受试者根据研究者的判断停止治疗来确定。
疾病稳定 (SD) 定义为不考虑 CR、PR 或进展的任何充分评估。
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最长 5 年
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确定 INT230-6 3 个主要成分中每种成分的药代动力学参数峰值血浆（Cmax，以 ng/mL 为单位）。
大体时间：T = 第一次给药后 1 小时
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出于安全目的，在单次和多次 IT 肿瘤部位注射后表征三种 INT230-6 成分的峰值血浆曲线。 样品采集的时间点为给药后 T = 1 小时。 用于总结数据的平均剂量体积类别如下： 2 mL（范围 0 至 3.5 mL） 5 mL（范围 3.6 至 6 mL） 10 mL（范围 >6 至 12 mL） 17 mL（范围 >12 至 24 mL） 30 mL（范围 >24 mL 至 44 mL） 68 mL（范围 >44 至 98 mL） 118 mL（范围 >98 至 175 mL） |
T = 第一次给药后 1 小时
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确定 INT230-6 3 个主要成分中每一个的关键药代动力学参数、曲线下面积 (AUC) (ng/mL)。
大体时间：T= 给药后0、1、3、6、24小时
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出于安全目的，表征单个 IT 肿瘤部位注射后 AUC 的三种 INT230-6 成分中每一种的药代动力学 AUC 曲线。 样品采集的时间点为给药后T=0、1、3、6、24小时。 用于总结数据的平均剂量体积类别如下： 2 mL（范围 0 至 3.5 mL） 5 mL（范围 3.6 至 6 mL） 10 mL（范围 >6 至 12 mL） 17 mL（范围 >12 至 24 mL） 30 mL（范围 >24 mL 至 44 mL） 68 mL（范围 >44 至 98 mL） 118 mL（范围 >98 至 175 mL） |
T= 给药后0、1、3、6、24小时
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关键药代动力学参数，INT230-6 3 个主要成分各自的半衰期（小时）。
大体时间：T= 0、1、3、6、24 小时
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出于安全目的，表征单次和多次 IT 肿瘤部位注射后三种 INT230-6 成分各自的半衰期。 样品采集的时间点为给药后T=0、1、3、6、24小时。 用于总结数据的平均剂量体积类别如下： 2 mL（范围 0 至 3.5 mL） 5 mL（范围 3.6 至 6 mL） 10 mL（范围 >6 至 12 mL） 17 mL（范围 >12 至 24 mL） 30 mL（范围 >24 mL 至 44 mL） 68 mL（范围 >44 至 98 mL） 118 mL（范围 >98 至 175 mL） |
T= 0、1、3、6、24 小时
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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探索性：总体主题结果
大体时间：长达 3 年
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通过 iRECIST 评估总体反应，包括生存
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长达 3 年
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探索性：使用计算机断层扫描或磁共振成像通过放射线测量长度（以厘米为单位）来控制或消退非注射肿瘤。
大体时间：长达 18 个月
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使用长度 (cm) 作为测量的关键参数来表征非注射病变（最多 5 个）的反应。
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长达 18 个月
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探索性：从细胞流表型、组织分析、遗传 SNP 分析中识别血液、遗传和组织生物标志物。
大体时间：长达2个月
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评估来自血液、肿瘤组织的可能与肿瘤反应相关的各种肿瘤和抗肿瘤免疫反应生物标志物。
流和组织面板可能包括 Live-Dead、CD3、CD4、CD8、FoxP3、Ki-67、ICOS、DAPI、PD-1、LAG-3、TIM-3、CTLA-4 以及血清细胞因子（如 Th1）分析/Th2、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12 p70、IL-13 和 TNF-α。
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长达2个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Brian Schwartz, M.D.、Intensity Therapeutics
- 学习椅：Lillian Siu, M.D., FRCP、Princess Margaret Hospital, Canada
- 首席研究员：Anthony El-Khoueiry, M.D.、USC Norris and HOAG sites
- 首席研究员：Anthony J. Olszanski, M.D., RPh、Fox Chase Cancer Center
- 首席研究员：Nilofer Azad, M.D.、Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
- 首席研究员：Giles F Whalen, M.D.、UMASS Memorial Medical Group
- 首席研究员：Matthew Ingham, M.D.、Columbia University
- 首席研究员：Luis Camacho, M.D.、Center for Oncology and Blood Disorders
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IT-01
- KEYNOTE KN-A10 (其他标识符：Merck Sharp & Dohme LLC)
- CA184-592 (其他标识符：Bristol Myers Squibb Company)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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