Eine Phase-1/2-Sicherheitsstudie zu intratumoral verabreichtem INT230-6 (IT-01)

Einschlusskriterien:

INT230-6 Monotherapie Kohorten EC2 und EC3, Kombination mit Keytruda Kohorte DEC2 und Kombination mit Yervoy Kohorte FEC. Wo die Kriterien voneinander abweichen, werden die DEC2- und FEC-spezifischen Kriterien vermerkt.

1. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
2. Männer und Frauen > 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einwilligung.
3. einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 haben; (für Pembrolizumab- und Ipilimumab-Kombinationen siehe Ergänzungen DEC/DEC2 und FEC für ECOG-Kriterien).
4. Populationen: INT230-6 wird bei Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasierendem Krebs in tiefe oder oberflächliche Tumore injiziert; (für Pembrolizumab- und Ipilimumab-Kombinationen siehe Ergänzungen DEC/DEC2 und FEC für Populationen).
5. Umfasst Patienten mit lokoregionärer Erkrankung, die innerhalb von 6 Monaten nach der Chemobestrahlung einen Rückfall/Rückfall erlitten haben und für die keine Standardbehandlung vorliegt.

6. Patienten mit metastasierter Erkrankung, bei denen eine oder mehrere zugelassene Standardtherapien versagt haben oder denen keine alternative zugelassene Therapie zur Verfügung steht. Das Versagen aller zugelassenen Therapien, die einen bescheidenen oder geringfügigen Einfluss auf das Überleben haben, ist nicht erforderlich, solange der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass die Behandlung in der Studie für den Patienten geeignet ist, und dokumentiert, dass der Patient die genehmigten Therapien aufschiebt.

   Hinweis: Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Therapien, die ein Patient (Proband) vor der Aufnahme in eine Kohorte erhalten haben darf.

7. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit nach den iRECIST 1.1-Kriterien haben, einschließlich eines Zieltumors zur Injektion durch den örtlichen Prüfarzt/Radiologen. Bei oberflächlichen Tumoren muss ein Tumor größer oder gleich 1,0 cm sein, bei tiefen Tumoren größer oder gleich 1,0 cm (gemessen mit Tasterzirkel (nur bei nicht injizierten Tumoren) oder Bildführung). Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
8. Die Probanden müssen mindestens eine injizierbare Läsion aufweisen, die vom Prüfarzt (bei oberflächlichen Tumoren) oder Radiologen (tiefe Tumoren) festgestellt wurde.

9. Eine vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie (Tumorimpfstoff, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Kontrolle des Krebses: systemisch oder IT) muss mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung abgeschlossen sein (mit Ausnahme von Kinasehemmern oder anderen Arzneimitteln mit kurzer Halbwertszeit, a 2 Wochen Washout vor der Behandlung sind akzeptabel) und alle unerwünschten Ereignisse sind entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder haben sich stabilisiert.

   Hinweis: Patienten, die zuvor eine Platintherapie erhalten haben, sind unabhängig von ihrem Ansprechen berechtigt.

10. Vorherige systemische Strahlentherapie (entweder IV, intrahepatisch oder oral) mindestens 4 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen; (für Ipilimumab-Kombination siehe Anhang FEC-Ausschlusskriterien).
11. Vorherige fokale Strahlentherapie, die mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
12. Vorheriger größerer behandlungsbezogener chirurgischer Eingriff, der mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
13. Keine früheren primären oder metastasierten Gehirn- oder meningealen Tumoren, es sei denn, sie sind klinisch und röntgenologisch stabil sowie ohne Steroidtherapie für mindestens 2 Monate.
14. Lebenserwartung ≥8 Wochen; (für die Ipilimumab-Kombination siehe Anhang FEC-Einschlusskriterien).

15. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
    2. Eine WOCBP-Probandin, die schwanger werden könnte oder mit einem Partner sexuell aktiv ist und die schwanger werden könnte, erklärt sich damit einverstanden, während der Studie und für mindestens 180 Tage in Monotherapie eine wirksame Form der Barriereverhütung anzuwenden; (für Pembrolizumab- und Ipilimumab-Kombinationen siehe Ergänzungen DEC/DEC2 und FEC für Schwangerschaftskriterien). (Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Studie für 180 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments Verhütungsmittel anzuwenden und auf Samenspenden zu verzichten.)

16. Eine angemessene Organfunktion haben, wie durch die folgenden Screening-Laborwerte definiert, die die folgenden Kriterien erfüllen müssen:

    1. WBC ≥2000/μl (≥2 x 109/l).
    2. Neutrophile ≥1000/μl (≥1 x 109/l); (für Pembrolizumab- und Ipilimumab-Kombinationen siehe Ergänzungen DEC/DEC2 und FEC für Neutrophilenkriterien).
    3. Für Patienten mit geplanten nur oberflächlichen Injektionen: PT, PTT/aPTT und INR ≤ 1,5 × ULN, Blutplättchen ≥ 70 x 103/μl (≥ 70 x 109/l), Hämoglobin ≥ 8 g/dl
    4. Kreatinin innerhalb der Laborobergrenze der Institution der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance > 50 ml/min; (für die Pembrolizumab-Kombination siehe Ergänzungen DEC/DEC2 für Kreatin-Kriterien).
    5. ALT (SGOT)/AST (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen.
    6. Bilirubin ≤ 2 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl (< 52 µmol/l) haben müssen; (für Pembrolizumab- und Ipilimumab-Kombinationen siehe Ergänzungen DEC/DEC2 und FEC für Bilirubin-Kriterien).

    7. Bei Patienten mit geplanten tiefen Tumorinjektionen: PT, PTT/aPPT und INR innerhalb normaler Grenzen; Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl; Hämoglobin ≥ 9 g/dl.

       Hinweis: ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); ULN=obere Grenze des Normalen.

       1 Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.

17. Zusätzliche Kriterien für Kombinationsarme finden sich in den entsprechenden Ergänzungen zum Kombinationsprotokoll. Einzelheiten finden Sie auf der Untersuchungsseite.

    Zusätzliche Einschlusskriterien für die DEC2-Kohorte (Anti-PD1-Kombination, Keytruda (Pembrolizumab)) Population: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, Cholangiokarzinom, nicht-MSI-H- und/oder MMR-fähigem Darmkrebs und Plattenepithelkarzinom-Tumoren .

    Zusätzliche Einschlusskriterien für die FEC-Kohorte (Anti-CTLA-4-Kombination, Yervoy (Ipilimumab)) Population: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom (HCC), Brustkrebs unabhängig von der Histologie (BC) oder Weichteilsarkom

    HINWEIS: DEC- und FEC-Kombinationskohorten haben zusätzliche Einschlusskriterien – Einzelheiten finden Sie auf der Untersuchungsseite.

    Ausschlusskriterien:

    Für INT230-6 Monotherapie Kohorte EC3, Kohorte DEC2-Keytruda-Kombination und Kohorte FEC-Yervoy-Kombination

    Probanden, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt:

18. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cisplatin oder Vinblastin oder andere Produkte derselben Klasse.
19. Andere frühere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder oberflächlichem Blasenkrebs oder jeder anderen Krebsart, von der das Subjekt seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei ist.
20. Patienten mit Tumoren >15 cm (längster Durchmesser). Der Behandlungsplan für Patienten mit Tumoren, die 9 bis 15 cm groß sind, muss mit dem medizinischen Monitor besprochen und von ihm genehmigt werden.
21. Zugrundeliegender medizinischer Zustand, der nach Meinung des Hauptprüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse verschleiert.
22. Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder systemischen Kortikosteroiden erfordert (topische Steroide sind erlaubt); Systemische Kortikosteroide müssen mindestens 4 Wochen vor der Einnahme abgesetzt werden. Inhalative oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) können fortgesetzt werden, wenn der Patient eine stabile Dosis erhält. Injektionen von nicht resorbierten intraartikulären Steroiden sind erlaubt; oder Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Die Verwendung von Steroiden als prophylaktische Behandlung für Patienten mit Kontrastmittelallergien gegen Kontrastmittel zur diagnostischen Bildgebung ist erlaubt.
23. Für tiefe Tumorkohorten, Patienten, die ununterbrochene Antikoagulanzien jeglicher Art benötigen, bei täglicher Aspirintherapie oder NSAIAs.
24. Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.

Schwangerschaftsausschluss:

Ein WOCBP, der vor der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (z. B. innerhalb von 72 Stunden) hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

HINWEIS: DEC- oder FEC-Kombinationskohorten haben zusätzliche Ausschlusskriterien. Einzelheiten finden Sie auf der Untersuchungsseite.