Fresolimumab 治疗成骨不全症的安全性
评估 Fresolimumab 在中度至重度成骨不全症成人中安全性的多中心研究
成骨不全症 (OI) 是一种罕见的疾病，会导致骨骼容易折断。 OI 患者可能有轻微或无外伤的骨折、牙质发育不全症 (DI)，并且在成年后会出现听力损失。 OI 的范围从非常严重到非常轻微。 目前针对严重类型 OI 的护理标准包括使用静脉注射药物（双膦酸盐）和手术，将棒插入骨骼以加强骨骼。 这些疗法虽然通常可以挽救生命，但却是新疗法，而且人们对其对骨骼和其他身体系统的长期影响知之甚少。
转化生长因子 β (TGF-β) 是一种在骨形成中很重要的蛋白质。 Fresolimumab 是一种可以沉默 TGF-β 的抗体。 在对患有 OI 的小鼠进行的研究中，已经表明沉默 TGF-β 可以导致更高的骨量、质量和强度。 本研究的目的是确定 fresolimumab 治疗 OI 是否安全。
研究概览
详细说明
成骨不全症 (OI) 是一种罕见的疾病，会导致骨骼容易折断。 OI 患者可能有轻微或无外伤的骨折、牙质发育不全症 (DI)，并且在成年后会出现听力损失。 它出现在所有性别和所有种族中。 OI 的范围从非常严重到非常轻微。 患有最严重类型的 OI 的人可能会在出生时死亡。 幸存下来的严重成骨不全患者可能会出现四肢弯曲、身材矮小和无法行走的情况。 患有最轻型 OI 的人可能只是偶尔骨折，并且身高和寿命正常。 骨折可能发生在任何骨骼中，但最常见于手臂和腿部。 目前针对严重类型 OI 的护理标准包括使用静脉注射药物（双膦酸盐）和手术，将棒插入骨骼以加强骨骼。 这些疗法虽然通常可以挽救生命，但却是新疗法，而且人们对其对骨骼和其他身体系统的长期影响知之甚少。
TGF-β 是一种在骨形成中很重要的蛋白质。 研究表明，TGF-β 活性增加会导致骨量和骨强度降低，并增加骨折风险。 Fresolimumab 是一种可以沉默 TGF-β 的抗体。 在对患有 OI 的小鼠进行的研究中，已经表明沉默 TGF-β 可以导致更高的骨量、质量和强度。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health Science University
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 愿意并能够提供签署的知情同意书。
- 年满 18 岁
- 根据各种临床特征诊断为中度至重度 OI
- 有基因突变，包括 COL1A1 或 COL1A2 中的甘氨酸取代，或 CRTAP、PPIB 或 LEPRE1 中的致病变异（如果在筛选时无法获得遗传信息，则可以在临床或研究基础上的筛选访问中对其进行评估）。
- 有生育能力的女性必须进行阴性尿妊娠试验，同意并有能力在整个研究期间使用可接受的节育方法。
- 对于参加研究的男性，合作伙伴必须同意在整个研究期间使用可接受的节育形式。
排除标准：
- 在筛选访视前不到 3 个月发生骨折。
- 防止可靠的骨矿物质密度 (BMD) 评估的杆或仪器。
- 有已知的未愈合骨折涉及长骨。
- 不符合实验室安全要求，例如：维生素 D < 15 ng/dL 血清白蛋白校正钙水平低于 8 mg/dL，血红蛋白 < 10 g/dL，血小板计数 < 75,000mm3；凝血酶原时间/(PT/INR)国际标准化比率 > 1.5 倍正常上限 (ULN)，由 CTCAE v4.0 评估的 III 级或更高级别的临床或实验室异常，在研究者看来这会损害安全性。
- 心电图 QTc > 450 毫秒
- 已知对 fresolimumab 过敏。
- 目前有临床意义的感染。
- 有基底细胞癌、鳞状细胞癌或角化棘皮瘤的个人病史，近期或远期癌症个人病史。
- 在研究期间有未经治疗的蛀牙或计划进行的侵入性牙科工作的证据。
- 做过器官移植。
- 已知或疑似心脏瓣膜病。
- 计划在研究期间进行骨骼手术。
- 在筛选访视前 5 个月进行过截骨术。
- 接受唑来膦酸或帕米膦酸治疗少于 12 个月的筛选或口服双膦酸盐少于 6 个月的筛选或特立帕肽少于一年的筛选。
- 接受全身性糖皮质激素治疗
- 正在接受糖皮质激素或其他生物制剂治疗的自身免疫性疾病。
- 参加另一项临床试验并接受另一种研究药物的治疗
- 在研究期间怀孕或计划怀孕。
- 哺乳妈妈。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段低剂量
在大约 6 个月的时间跨度内共有 6 次研究访问。 研究人员将评估成年 OI 患者单次使用 fresolimumab 的安全性。 受试者将接受单剂量 1 mg/kg 的 fresolimumab (n=4)。 在每次研究访问中，参与者可能会进行以下测试：
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本研究的目的是确定 fresolimumab 治疗 OI 是否安全。
我们将在研究的第一阶段评估单剂量 fresolimumab 的安全性。
我们将在研究的第二阶段评估多剂量 fresolimumab 的安全性。
研究人员将评估第 1 阶段中两种剂量的 fresolimumab 对骨转换标志物的影响，并确定与未治疗相比骨转换标志物减少最多的剂量。
该剂量将被选择用于重复剂量研究。
如果任一剂量的骨转换标志物之间没有显着变化，则将选择 4 mg/kg 剂量用于重复剂量研究。
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实验性的：阶段 2 高剂量
在大约 6 个月的时间跨度内共有 6 次研究访问。 研究人员将评估成年 OI 患者单次使用 fresolimumab 的安全性。 受试者将接受单剂量 4 mg/kg 的 fresolimumab (n=4)。 在每次研究访问中，参与者可能会进行以下测试：
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本研究的目的是确定 fresolimumab 治疗 OI 是否安全。
我们将在研究的第一阶段评估单剂量 fresolimumab 的安全性。
我们将在研究的第二阶段评估多剂量 fresolimumab 的安全性。
研究人员将评估第 1 阶段中两种剂量的 fresolimumab 对骨转换标志物的影响，并确定与未治疗相比骨转换标志物减少最多的剂量。
该剂量将被选择用于重复剂量研究。
如果任一剂量的骨转换标志物之间没有显着变化，则将选择 4 mg/kg 剂量用于重复剂量研究。
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实验性的：第 2 阶段 每 6 个月重复一次剂量
Fresolimumab 将每六个月给药一次，总治疗期为 12 个月（总预期 n=4）。 给药剂量（1 或 4 mg/kg）将在第一阶段完成后选择。 第 2 阶段的主要终点将是在 12 个月内评估的安全措施。 次要终点是骨重塑标志物、骨矿物质密度、估计强度的变化。 在每次研究访问时，参与者可能会进行以下测试：
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本研究的目的是确定 fresolimumab 治疗 OI 是否安全。
我们将在研究的第一阶段评估单剂量 fresolimumab 的安全性。
我们将在研究的第二阶段评估多剂量 fresolimumab 的安全性。
研究人员将评估第 1 阶段中两种剂量的 fresolimumab 对骨转换标志物的影响，并确定与未治疗相比骨转换标志物减少最多的剂量。
该剂量将被选择用于重复剂量研究。
如果任一剂量的骨转换标志物之间没有显着变化，则将选择 4 mg/kg 剂量用于重复剂量研究。
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实验性的：第 2 阶段 每 3 个月重复一次剂量
Fresolimumab 将每三个月给药一次，总治疗期为 12 个月（总预期 n=4）。 给药剂量（1 或 4 mg/kg）将在第一阶段完成后选择。 第 2 阶段的主要终点将是在 12 个月内评估的安全措施。 次要终点是骨重塑标志物、骨矿物质密度、估计强度的变化。 在每次研究访问时，参与者可能会进行以下测试：
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本研究的目的是确定 fresolimumab 治疗 OI 是否安全。
我们将在研究的第一阶段评估单剂量 fresolimumab 的安全性。
我们将在研究的第二阶段评估多剂量 fresolimumab 的安全性。
研究人员将评估第 1 阶段中两种剂量的 fresolimumab 对骨转换标志物的影响，并确定与未治疗相比骨转换标志物减少最多的剂量。
该剂量将被选择用于重复剂量研究。
如果任一剂量的骨转换标志物之间没有显着变化，则将选择 4 mg/kg 剂量用于重复剂量研究。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过 CTCAE v4.0 评估出现治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：单剂量研究 6 个月，重复剂量研究 12 个月
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将在患有中度至重度成骨不全的成年患者中评估单剂量和重复剂量的 fresolimumab 的安全性
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单剂量研究 6 个月，重复剂量研究 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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骨转换标志物或 P1NP、骨钙素或 Ocn 以及 C 末端端肽或 CTX 的百分比变化
大体时间：单剂量研究 6 个月，重复剂量研究 12 个月
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骨转换标志物从基线到第 180 天的百分比变化
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单剂量研究 6 个月，重复剂量研究 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Brendan Lee, M.D., Ph.D.、Baylor College of Medicine
- 学习椅：Sandesh Nagamani, M.D.、Baylor College of Medicine
- 学习椅：VReid Sutton, M.D.、Baylor College of Medicine
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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