Sicurezza di Fresolimumab nel trattamento dell'osteogenesi imperfetta
Studio multicentrico per valutare la sicurezza di fresolimumab negli adulti con osteogenesi imperfetta da moderata a grave
L'osteogenesi imperfetta (OI) è una malattia rara che causa la facile rottura delle ossa. Le persone con OI possono avere fratture ossee con traumi minimi o nulli, dentinogenesi imperfetta (DI) e, in età adulta, perdita dell'udito. L'OI può variare da molto grave a molto lieve. L'attuale standard di cura per i tipi gravi di OI prevede l'uso di farmaci per via endovenosa (bifosfonati) e interventi chirurgici per inserire bastoncelli nelle ossa per rafforzarle. Queste terapie, sebbene spesso salvavita, sono nuove e si sa molto poco dei loro effetti a lungo termine sulle ossa e su altri sistemi del corpo.
Il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) è una proteina importante nella formazione ossea. Fresolimumab è un anticorpo in grado di silenziare il TGF-β. Negli studi con topi con OI, è stato dimostrato che il silenziamento del TGF-β può portare a una maggiore massa ossea, qualità e forza. Lo scopo di questo studio è determinare se fresolimumab è sicuro nel trattamento dell'OI.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
L'osteogenesi imperfetta (OI) è una malattia rara che causa la facile rottura delle ossa. Le persone con OI possono avere fratture ossee con traumi minimi o nulli, dentinogenesi imperfetta (DI) e, in età adulta, perdita dell'udito. È visto in entrambi i sessi e in tutte le razze. L'OI può variare da molto grave a molto lieve. Gli individui con il tipo più grave di OI possono morire alla nascita. Le persone con OI grave che sopravvivono possono avere braccia e gambe arcuate, statura molto bassa e non essere in grado di camminare. Le persone con la forma più lieve di OI possono solo occasionalmente rompersi le ossa e avere altezza e durata della vita normali. Le rotture possono verificarsi in qualsiasi osso, ma sono più comuni nelle braccia e nelle gambe. L'attuale standard di cura per i tipi gravi di OI prevede l'uso di farmaci per via endovenosa (bifosfonati) e interventi chirurgici per inserire bastoncelli nelle ossa per rafforzarle. Queste terapie, sebbene spesso salvavita, sono nuove e si sa molto poco dei loro effetti a lungo termine sulle ossa e su altri sistemi del corpo.
TGF-β è una proteina importante nella formazione ossea. Gli studi hanno dimostrato che l'aumento dell'attività del TGF-β porta a una riduzione della massa e della forza ossea e a un aumento delle fratture. Fresolimumab è un anticorpo in grado di silenziare il TGF-β. Negli studi con topi con OI, è stato dimostrato che il silenziamento del TGF-β può portare a una maggiore massa ossea, qualità e forza.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Oregon
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Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239
- Oregon Health Science University
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Baylor College of Medicine
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato.
- Hanno 18 anni o più
- Avere una diagnosi di OI da moderata a grave basata su varie caratteristiche cliniche
- Avere mutazioni genetiche che includono la sostituzione della glicina in COL1A1 o COL1A2 o varianti patogene in CRTAP, PPIB o LEPRE1 (se le informazioni genetiche non sono disponibili allo screening, questo può essere valutato durante la visita di screening su base clinica o di ricerca).
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo, accettare e avere la capacità di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile per l'intera durata dello studio.
- Per i maschi iscritti allo studio, i partner devono accettare di utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite per l'intera durata dello studio.
Criteri di esclusione:
- Frattura meno di 3 mesi prima della visita di screening.
- Rodding o strumenti che impediscono una valutazione affidabile della densità minerale ossea (BMD).
- Avere una frattura nota non cicatrizzata che coinvolge un osso lungo.
- Non soddisfano i requisiti di sicurezza del laboratorio quali: Vitamina D < 15 ng/dL Livelli di calcio corretti per l'albumina sierica inferiori a 8 mg/dL, Emoglobina < 10 g/dL, Conta piastrinica < 75.000 mm3;, Tempo di protrombina/(PT/INR) rapporto internazionale normalizzato > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), anomalia clinica o di laboratorio di grado III o superiore, come valutato da CTCAE v4.0, che secondo lo sperimentatore comprometterebbe la sicurezza.
- Avere un ECG con QTc > 450 ms
- Avere un'allergia nota al fresolimumab.
- Avere un'infezione clinicamente significativa in corso.
- Avere una storia personale di carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose o cheratoacantomi, una storia personale di cancro, recente o remota.
- Avere evidenza di carie non trattate o lavori dentali invasivi programmati durante il periodo di studio.
- Hanno subito un trapianto di organi.
- Avere cardiopatia valvolare nota o sospetta.
- Pianificare di sottoporsi a chirurgia scheletrica nel periodo di studio.
- Hanno subito l'osteotomia 5 mesi prima della visita di screening.
- Essere in trattamento con acido zoledronico o pamidronato per meno di 12 mesi di screening OPPURE bifosfonati orali per meno di 6 mesi di screening OPPURE teriparatide per meno di un anno di screening.
- In trattamento con glucocorticoidi sistemici
- Avere malattie autoimmuni trattate con glucocorticoidi o altri agenti biologici.
- Iscritto a un altro studio clinico e in trattamento con un altro agente sperimentale
- Incinta o che sta pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.
- Madri che allattano.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Fase 1 Basso dosaggio
Ci sono un totale di 6 visite di studio in un periodo di circa 6 mesi. Gli investigatori valuteranno la sicurezza di una singola somministrazione di fresolimumab in pazienti adulti con OI. I soggetti riceveranno una singola dose di 1 mg/kg di fresolimumab (n=4). Ad ogni visita di studio, il partecipante può sottoporsi ai seguenti test:
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Lo scopo di questo studio è determinare se il fresolimumab è sicuro come trattamento per l'OI.
Valuteremo la sicurezza di una singola dose di fresolimumab nella prima fase dello studio.
Valuteremo la sicurezza di dosi multiple di fresolimumab nella seconda fase dello studio.
Gli investigatori valuteranno l'effetto delle due dosi di fresolimumab nella Fase 1 sui marcatori del ricambio osseo e determineranno la dose che mostra la maggiore riduzione dei marcatori del ricambio osseo rispetto a nessun trattamento.
Questa dose sarà scelta per gli studi con dose ripetuta.
Se non ci sono stati cambiamenti significativi tra i marcatori del turnover osseo con nessuna delle due dosi, verrà scelta la dose di 4 mg/kg per lo studio con dose ripetuta.
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Sperimentale: Fase 2 Dose elevata
Ci sono un totale di 6 visite di studio in un periodo di circa 6 mesi. Gli investigatori valuteranno la sicurezza di una singola somministrazione di fresolimumab in pazienti adulti con OI. I soggetti riceveranno una singola dose di 4 mg/kg di fresolimumab (n=4). Ad ogni visita di studio, il partecipante può sottoporsi ai seguenti test:
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Lo scopo di questo studio è determinare se il fresolimumab è sicuro come trattamento per l'OI.
Valuteremo la sicurezza di una singola dose di fresolimumab nella prima fase dello studio.
Valuteremo la sicurezza di dosi multiple di fresolimumab nella seconda fase dello studio.
Gli investigatori valuteranno l'effetto delle due dosi di fresolimumab nella Fase 1 sui marcatori del ricambio osseo e determineranno la dose che mostra la maggiore riduzione dei marcatori del ricambio osseo rispetto a nessun trattamento.
Questa dose sarà scelta per gli studi con dose ripetuta.
Se non ci sono stati cambiamenti significativi tra i marcatori del turnover osseo con nessuna delle due dosi, verrà scelta la dose di 4 mg/kg per lo studio con dose ripetuta.
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Sperimentale: Fase 2 Ripetere la dose ogni 6 mesi
Fresolimumab verrà somministrato ogni sei mesi per un periodo di trattamento totale di 12 mesi (n=4). La dose da somministrare (1 o 4 mg/kg) sarà scelta dopo il completamento della Fase 1. L'endpoint primario della Fase 2 saranno le misure di sicurezza valutate nell'arco di 12 mesi. Gli endpoint secondari saranno i cambiamenti nei marcatori di rimodellamento osseo, densità minerale ossea, forza stimata. Ad ogni visita di studio, i partecipanti possono sottoporsi ai seguenti test:
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Lo scopo di questo studio è determinare se il fresolimumab è sicuro come trattamento per l'OI.
Valuteremo la sicurezza di una singola dose di fresolimumab nella prima fase dello studio.
Valuteremo la sicurezza di dosi multiple di fresolimumab nella seconda fase dello studio.
Gli investigatori valuteranno l'effetto delle due dosi di fresolimumab nella Fase 1 sui marcatori del ricambio osseo e determineranno la dose che mostra la maggiore riduzione dei marcatori del ricambio osseo rispetto a nessun trattamento.
Questa dose sarà scelta per gli studi con dose ripetuta.
Se non ci sono stati cambiamenti significativi tra i marcatori del turnover osseo con nessuna delle due dosi, verrà scelta la dose di 4 mg/kg per lo studio con dose ripetuta.
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Sperimentale: Fase 2 Ripetere le dosi ogni 3 mesi
Fresolimumab verrà somministrato ogni tre mesi per un periodo di trattamento totale di 12 mesi (n=4). La dose da somministrare (1 o 4 mg/kg) sarà scelta dopo il completamento della Fase 1. L'endpoint primario della Fase 2 saranno le misure di sicurezza valutate nell'arco di 12 mesi. Gli endpoint secondari saranno i cambiamenti nei marcatori di rimodellamento osseo, densità minerale ossea, forza stimata. Ad ogni visita di studio, i partecipanti possono sottoporsi ai seguenti test:
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Lo scopo di questo studio è determinare se il fresolimumab è sicuro come trattamento per l'OI.
Valuteremo la sicurezza di una singola dose di fresolimumab nella prima fase dello studio.
Valuteremo la sicurezza di dosi multiple di fresolimumab nella seconda fase dello studio.
Gli investigatori valuteranno l'effetto delle due dosi di fresolimumab nella Fase 1 sui marcatori del ricambio osseo e determineranno la dose che mostra la maggiore riduzione dei marcatori del ricambio osseo rispetto a nessun trattamento.
Questa dose sarà scelta per gli studi con dose ripetuta.
Se non ci sono stati cambiamenti significativi tra i marcatori del turnover osseo con nessuna delle due dosi, verrà scelta la dose di 4 mg/kg per lo studio con dose ripetuta.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato da CTCAE v4.0
Lasso di tempo: 6 mesi per lo studio a dose singola e 12 mesi per lo studio a dose ripetuta
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La sicurezza di dosi singole e ripetute di fresolimumab sarà valutata in pazienti adulti con osteogenesi imperfetta da moderata a grave
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6 mesi per lo studio a dose singola e 12 mesi per lo studio a dose ripetuta
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione percentuale di procollagene di tipo 1, N-terminale o P1NP, osteocalcina o Ocn e telopeptide C-terminale o CTX
Lasso di tempo: 6 mesi nello studio a dose singola e 12 mesi nello studio a dose ripetuta
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Saranno valutati i marcatori del turnover osseo nel sangue
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6 mesi nello studio a dose singola e 12 mesi nello studio a dose ripetuta
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Variazione percentuale della BMD areale a livello della colonna lombare e dell'anca
Lasso di tempo: 6 mesi nello studio a dose singola e 12 mesi nello studio a dose ripetuta
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Densità minerale ossea areale (aBMD) all'anca o alla colonna lombare misurata mediante DXA Scan
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6 mesi nello studio a dose singola e 12 mesi nello studio a dose ripetuta
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Differenza nel punteggio della scala di valutazione numerica per il dolore
Lasso di tempo: 12 mesi
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La differenza tra i valori al basale e al mese 12 sarà valutata solo nello studio a dose ripetuta
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12 mesi
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Variazione in ml di FEV1
Lasso di tempo: 12 mesi
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La variazione dei volumi assoluti di FEV1 sarà valutata tra il basale e 12 mesi solo nello studio a dose ripetuta
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12 mesi
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Variazione in ml in FVC
Lasso di tempo: 12 mesi
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La variazione dei volumi assoluti di FVC sarà valutata tra il basale e 12 mesi solo nello studio a dose ripetuta
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12 mesi
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Variazione percentuale della densità minerale ossea volumetrica al radio
Lasso di tempo: 12 mesi
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pQCT dell'avambraccio verrà eseguito per valutare il cambiamento nella densità minerale ossea volumetrica tra il basale e 12 mesi solo nello studio a dose ripetuta.
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12 mesi
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Numero di metri percorsi in 6 minuti
Lasso di tempo: 12 mesi
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Verrà eseguito un test del cammino standard di 6 minuti per valutare la differenza tra il basale e 12 mesi solo nello studio con dose ripetuta
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12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Brendan Lee, M.D., Ph.D., Baylor College of Medicine
- Cattedra di studio: Sandesh Nagamani, M.D., Baylor College of Medicine
- Cattedra di studio: VReid Sutton, M.D., Baylor College of Medicine
Pubblicazioni e link utili
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- H37912
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Prove cliniche su Fresolimumab
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University Medical Center GroningenGenzyme, a Sanofi CompanyCompletato
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Boston UniversityCompletato
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Weill Medical College of Cornell UniversityUniversity of California, Los AngelesCompletatoCancro al seno metastaticoStati Uniti
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Genzyme, a Sanofi CompanyCompletatoGlomerulosclerosi focale segmentale primariaStati Uniti, Brasile, Germania, Italia, Spagna
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Maximilian DiehnVarian Medical SystemsCompletatoCarcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IA | Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IBStati Uniti