以菊粉为佐剂 (Jumpvax) 的 Jack Jumper 毒液免疫疗法的 Sting 挑战和血清学反应研究 (Jumpvax)

背景 在澳大利亚南部和东部较凉爽的地区，本地蚂蚁盛行，JJA 蜇伤似乎是昆虫叮咬过敏反应的主要原因。 用于治疗带刺昆虫过敏反应的免疫疗法涉及增加纯化昆虫毒液的剂量，目的是诱导临床耐受性，但也存在对治疗产生过敏反应的风险。 在 JJA VIT7 的随机双盲、安慰剂对照试验中，我们已经证明 JJA VIT 在预防 JJA 刺痛过敏反应方面非常有效，在那些接受维持治疗的患者中客观的全身刺痛反应率 JJA VIT < 5% vs 70%对于那些接受安慰剂 VIT 的人。 塔斯马尼亚的真实世界经验支持这些发现，50 和 100 mcg 维持剂量的刺痛挑战的客观全身反应率分别为 14/130 和 12/126 受试者，而没有 JJA VIT 的类似受试者对刺痛的反应率为 70-76%在试验和流行病学研究中。

尽管 JJA VIT 在预防对 JJA 蜇伤的严重客观反应方面非常有效，但其适用性受到以下因素的限制：(1) 毒液的可用性，通过从具有固有 WH&S 风险的野生巢中采集的蚂蚁的毒液囊解剖收集毒液； (2) 毒液成本，每微克毒液 2 美元 (3) 与蜜蜂 VIT 一样，由于即时的全身过敏反应，极少数受试者难以维持 (4) 延长治疗时间，通常为 5 年或更长时间 - 对于那些之前的刺痛反应会立即危及生命，只要意外刺痛的风险仍然存在，治疗就会无限期地继续下去。 一种能够促进对 JJA 毒液产生所需免疫反应的佐剂有可能减少毒液需求，从而降低成本并增加 JJA VIT 的可用性，减少所需的医院就诊次数，如果可以通过较低剂量的毒液实现保护性反应和/或在治疗早期，减少对 JJA VIT 的全身过敏反应的次数。

菊糖是一些植物中的天然贮藏多糖。 它在世界范围内被批准用于肾功能研究中的静脉内人体使用，并且通常被认为是安全的。 菊糖以不同的多晶型形式存在，δ 多晶型菊糖颗粒的水悬浮液是一种有效的佐剂，它优先诱导 IgG4，而没有其他佐剂所表现出的毒性，也不会像传统的铝基佐剂那样增加 IgE 的产生。 这种作用尤为重要，因为 VIT 的功能之一是降低 IgE 并增加 IgG4，使菊粉成为与 VIT 联合测试的理想候选疫苗佐剂。 δ-菊粉佐剂 (Advax™) 的 cGMP 产品由 Vaxine Pty Ltd（Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042）在澳大利亚提供，适合人类使用。 δ-菊粉佐剂 (Advax) 已成功在成人受试者中与乙型肝炎病毒表面抗原和流感血凝素等抗原联合进行了测试，具有出色的安全记录和抗原剂量节约、更强的血清保护和更少的全身性作用的证据不利影响。 在最近完成的使用和不使用 delta 菊粉的蜜蜂毒液免疫疗法的 RAH-FMC 试验中，另一项研究表明，在蜜蜂毒液疫苗中添加辅助 delta 菊粉可以促进比标准毒液制剂更好的免疫反应。

研究设计 本拟议研究的目的是比较对院内刺痛挑战的反应和 JJA 毒液特异性 lgE 和 IgG4 对半冲 JJA VIT 的反应，剂量为 25 和 50 mcg JJA 毒液，有和没有 delta-菊糖佐剂(Advax)。 受试者将被随机分配，每组 10 人，接受含有或不含 delta-菊粉的半速 JJA VIT（每剂毒液固定剂量为 5 毫克），旨在达到 25 或 50 微克的 JJA 毒液维持剂量. 该研究将对受试者和观察者进行盲法，因为很难向护理人员掩盖含有 δ-菊粉的疫苗的浑浊外观，而且我们认为使用不透明注射器是不安全的。 此外，在没有先对安慰剂本身进行试验以确保它不会对毒液提取物的作用产生正面或负面影响的情况下，使用模仿含有 δ-菊粉的毒液疫苗混浊外观的安慰剂是不合适的。 在之前的一项研究中，在 12 个月 JJA VIT 后进行了 256 次刺痛试验，50 微克和 100 微克 JJA 毒液似乎与维持剂量具有相似的功效。 为了让所有参与者真正有可能获得一些中期保护，研究计划的设计使得在通过刺痛挑战评估 12 个月维持注射的效果后，25 mcg 维持剂量组中的所有受试者都给予次优与标准 50 mcg 剂量组相比的反应将转换为 50 mcg 维持。

受试者的选择 本研究的受试者将从阿德莱德皇家医院和霍巴特皇家医院招募。 我们计划共招募 40 名患者参与这项研究，其中一半（即 20 名受试者）将从皇家阿德莱德医院招募。

由于这是一项 1/2 期研究，通常不需要正式的样本量估计。 选择了 20 名用于 δ-菊糖辅助制剂的患者样本和 20 名接受无辅助剂的标准毒液治疗的对照受试者，以提供对研究终点的充分评估。

随机化参与者将按相等比例随机接受最高研究剂量 25 或 50 mcg 的 JJA 毒液，有或没有 5 mg δ-菊糖佐剂，即四 (4) 个研究组，每组十 (10) 个受试者。 将实时进行随机化，记录所有与分配有关的电话/电子邮件，以确保遵守分配。 鉴于患者人数较少，我们将使用随机化表。 患者也将按地点分层，每个地点的目标是 20 例。

治疗将通过我们已制定的适合不同目标维持剂量的半速方案进行。 在这组修改剂量后，将继续每月指定维持剂量至 12 个月的维持 VIT。

研究测量

1. 毒液免疫治疗期间的不良事件。 对 JJA VIT 的严重（超敏性和非超敏性）反应、死亡和意外入院将需要立即通知独立于研究人员的数据安全监控器。

2. 实验室研究

   1. 安全测试：在进入时，在实现维护时，然后只有在有临床指征时。 全血检查（FBE）、C-反应蛋白（CRP）、尿素和电解质（U&E）、肝功能检查（LFT）、肥大细胞类胰蛋白酶（MCT）
   2. 毒液 δ-菊粉免疫原性和脱敏标记：使用 ImmunoCAP 测定法测定 JJA 毒液特异性 IgE 和 IgG4 的血清将在基线、达到维持 VIT 后出席、第 4 次维持剂量注射后出席时采集；然后在12个月。 毒液皮肤测试 (VST) 将在同一时间点进行。
3. JJA 住院刺痛挑战——将在耐受 1 个月维持间隔的 12 个月后以及最后一次给药后一个月进行。