Étude du test de piqûre et des réponses sérologiques à l'immunothérapie au venin de Jack Jumper avec de l'inuline comme adjuvant (Jumpvax) (Jumpvax)

Contexte La piqûre de JJA semble être une cause dominante d'anaphylaxie par piqûre d'insecte dans les régions plus fraîches du sud et de l'est de l'Australie où la fourmi indigène est répandue. L'immunothérapie pour le traitement de l'anaphylaxie des insectes piqueurs implique l'administration de doses croissantes de venin d'insecte purifié dans le but d'induire une tolérance clinique, mais également de porter le risque de réactions allergiques au traitement. Dans un essai randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo de JJA VIT7, nous avons montré que JJA VIT était très efficace pour prévenir l'anaphylaxie à la piqûre de JJA, avec un taux de réaction de piqûre systémique objectif chez ceux qui étaient sous JJA VIT d'entretien < 5 % contre 70 % pour ceux recevant un placebo VIT. L'expérience du monde réel en Tasmanie a étayé ces résultats avec des taux de réaction systémique objectif aux défis de piqûre sur des doses d'entretien de 50 et 100 mcg respectivement 14/130 et 12/126 sujets par rapport aux taux de réaction aux piqûres chez des sujets similaires sans JJA VIT de 70-76% dans des essais et des études épidémiologiques.

Bien que JJA VIT soit très efficace pour prévenir les réactions objectives graves aux piqûres de JJA, son applicabilité est limitée par (1) la disponibilité du venin avec du venin collecté par dissection du sac à venin de fourmis récoltées dans des nids sauvages avec des risques WH&S inhérents ; (2) coûts du venin, à 2 $ par microgramme de venin (3) comme avec les difficultés de VIT des abeilles mellifères chez une minorité significative de sujets pour atteindre l'entretien en raison de réactions allergiques généralisées immédiates (4) traitement prolongé, généralement 5 ans ou plus - pour ceux chez qui une réaction de piqûre antérieure a immédiatement mis la vie en danger, le traitement se poursuit indéfiniment tant que le risque de piqûre accidentelle demeure. Un adjuvant qui faciliterait la réponse immunitaire recherchée au venin de JJA a le potentiel de réduire les besoins en venin et ainsi de réduire les coûts et d'augmenter la disponibilité de JJA VIT, de réduire le nombre de visites à l'hôpital nécessaires et si la réponse protectrice peut être obtenue avec des doses plus faibles de venin et/ou plus tôt dans le traitement, réduire le nombre de réactions allergiques systémiques à JJA VIT.

L'inuline est un polysaccharide de stockage naturel dans certaines plantes. Il est approuvé dans le monde entier pour une utilisation humaine par voie intraveineuse dans les études de la fonction rénale et généralement considéré comme sûr. L'inuline existe sous différentes formes polymorphes, et les suspensions aqueuses de particules d'inuline sous forme polymorphe delta sont de puissants adjuvants qui induisent préférentiellement des IgG4 sans la toxicité présentée par d'autres adjuvants et sans augmenter la production d'IgE comme cela se produit avec les adjuvants traditionnels à base d'aluminium. Cet effet est particulièrement important car l'une des fonctions de la VIT est de réduire les IgE et d'augmenter les IgG4, faisant de l'inuline un adjuvant vaccinal candidat idéal à tester en association avec la VIT. Un produit cGMP d'adjuvant delta-inuline (Advax™) est fourni en Australie par Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) et convient à un usage humain. L'adjuvant delta-inuline (Advax) a été testé avec succès chez des sujets humains adultes en association avec des antigènes tels que l'antigène de surface du virus de l'hépatite B et l'hémagglutinine de la grippe, avec un excellent dossier de sécurité et des preuves d'épargne de dose d'antigène, une plus grande séroprotection et moins de effets indésirables. Dans l'essai RAH-FMC récemment achevé sur l'immunothérapie au venin d'abeille avec et sans delta inuline, il a été démontré dans une autre étude que l'ajout de la delta-inuline adjuvante au vaccin au venin d'abeille favorise une meilleure réponse immunitaire que les préparations de venin standard.

Conception de l'étude Le but de cette étude proposée est de comparer les réponses aux défis de piqûre à l'hôpital et les réponses IgE et IgG4 spécifiques au venin JJA à la VIT JJA semi-rush à des doses de 25 et 50 mcg de venin JJA, avec et sans adjuvant delta-inuline (Avax). Les sujets seront randomisés, dix dans chaque bras, pour recevoir JJA VIT semi-rush avec ou sans delta-inuline (une dose fixe de 5 mg avec chaque dose de venin) visant à atteindre une dose d'entretien de venin JJA de 25 ou 50 mcg . L'étude sera sujet et observateur aveugle car il est très difficile de masquer au personnel infirmier traitant l'aspect trouble des vaccins contenant de la delta-inuline et nous jugeons dangereux d'utiliser des seringues opaques. De plus, il n'est pas approprié d'utiliser un placebo qui imite l'apparence trouble du vaccin à base de venin contenant de la delta-inuline sans d'abord effectuer un essai sur le placebo lui-même pour s'assurer qu'il n'influence pas positivement ou négativement l'effet de l'extrait de venin. Dans une étude précédente avec 256 défis de piqûre effectués après 12 mois de JJA VIT, 50 mcg et 100 mcg de venin de JJA semblent avoir une efficacité similaire aux doses d'entretien. Dans une tentative de donner à tous les participants une possibilité réelle d'une certaine protection à moyen terme, le calendrier de l'étude a été conçu de telle sorte qu'après que les effets de douze mois d'injections d'entretien aient été évalués par des tests de piqûre, tous les sujets des bras de dose d'entretien de 25 mcg donnant une dose sous-optimale les réponses par rapport au groupe de dose standard de 50 mcg se verront proposer une conversion vers le traitement d'entretien de 50 mcg.

Sélection des sujets Les sujets de cette étude seront recrutés dans les hôpitaux Royal Adelaide et Royal Hobart. Nous prévoyons de recruter un total de 40 patients pour cette étude, dont la moitié (c'est-à-dire 20 sujets) seront recrutés au Royal Adelaide Hospital.

Comme il s'agit d'une étude de phase 1/2, aucune estimation formelle de la taille de l'échantillon n'est normalement requise. L'échantillon de 20 patients pour la préparation adjuvante de delta-inuline et de 20 sujets témoins recevant une thérapie de venin standard sans adjuvant a été choisi afin de fournir une évaluation adéquate des critères d'évaluation de l'étude.

Randomisation Les participants seront randomisés en proportions égales pour recevoir une dose d'étude maximale de 25 ou 50 mcg de venin de JJA avec ou sans adjuvant delta-inuline de 5 mg, soit quatre (4) groupes d'étude chacun de dix (10) sujets. La randomisation sera effectuée en temps réel, tous les appels/e-mails concernant l'attribution devant être enregistrés pour garantir le respect de l'attribution. Compte tenu du faible nombre de patients, nous utiliserons une table de randomisation. Les patients seront également stratifiés par site, avec un objectif de 20 cas sur chaque site.

Le traitement sera administré selon notre régime semi-rush établi adapté à différentes doses d'entretien cibles. Suite à cela, les groupes avec des doses modifiées continueront la dose d'entretien désignée mensuellement jusqu'à 12 mois de VIT d'entretien.

Mesures d'étude

1. Événements indésirables au cours de l'immunothérapie au venin. Les réactions graves (d'hypersensibilité et sans hypersensibilité) à JJA VIT, les décès et les hospitalisations inattendues nécessiteront une notification immédiate à un contrôleur de sécurité des données indépendant des investigateurs.

2. Études en laboratoire

   1. Tests d'innocuité : à l'entrée, à l'obtention de la maintenance, puis uniquement si cela est cliniquement indiqué. Examen sanguin complet (FBE), protéine C-réactive (CRP), urée et électrolyte (U&E), test de la fonction hépatique (LFT), tryptase mastocytaire (MCT)
   2. Marqueurs de l'immunogénicité et de la désensibilisation de la delta-inuline du venin : les sérums pour la détermination des IgE et IgG4 spécifiques au venin JJA à l'aide du test ImmunoCAP seront prélevés au départ, à la consultation après avoir atteint le VIT d'entretien, à la consultation après la 4e injection de la dose d'entretien ; puis à 12 mois. Les tests cutanés au venin (VST) seront effectués aux mêmes moments.
3. Les défis de piqûre à l'hôpital JJA - seront effectués après 12 mois tolérant l'intervalle d'entretien d'un mois, et un mois après la dernière dose.