Estudio del desafío de la picadura y las respuestas serológicas a la inmunoterapia con veneno de Jack Jumper con inulina como adyuvante (Jumpvax) (Jumpvax)

Antecedentes La picadura de JJA parece ser una causa dominante de anafilaxia por picadura de insecto en las áreas más frías del sur y este de Australia, donde prevalece la hormiga nativa. La inmunoterapia para el tratamiento de la anafilaxia por picaduras de insectos implica la administración de dosis crecientes de veneno de insecto purificado con el objetivo de inducir tolerancia clínica, pero también conlleva el riesgo de reacciones alérgicas al tratamiento. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de JJA VIT7, hemos demostrado que JJA VIT es muy eficaz para prevenir la anafilaxia por picadura de JJA, con una tasa de reacción sistémica objetiva a la picadura en aquellos que estaban en mantenimiento con JJA VIT < 5 % frente a 70 %. para aquellos que recibieron VIT de placebo. La experiencia del mundo real en Tasmania ha respaldado estos hallazgos con tasas de reacción sistémicas objetivas a los desafíos con picaduras en dosis de mantenimiento de 50 y 100 mcg, respectivamente, en 14/130 y 12/126 sujetos en comparación con las tasas de reacción a las picaduras en sujetos similares sin JJA VIT de 70-76 %. en ensayos y estudios epidemiológicos.

Aunque JJA VIT es muy eficaz en la prevención de reacciones objetivas graves a las picaduras de JJA, su aplicabilidad está limitada por (1) la disponibilidad de veneno con veneno recolectado por disección del saco de veneno de hormigas extraídas de nidos silvestres con riesgos inherentes de WH&S; (2) costos del veneno, a $2 por microgramo de veneno (3) como con la abeja melífera VIT dificultades en una minoría significativa de sujetos para lograr el mantenimiento debido a reacciones alérgicas generalizadas inmediatas (4) terapia prolongada, generalmente 5 años o más, para aquellos en quienes una reacción anterior a la picadura puso en peligro la vida de inmediato, el tratamiento continúa indefinidamente mientras persista el riesgo de una picadura accidental. Un adyuvante que facilitaría la respuesta inmunitaria deseada al veneno de JJA tiene el potencial de reducir los requisitos de veneno y, por lo tanto, reducir los costos y aumentar la disponibilidad de JJA VIT, reducir la cantidad de visitas al hospital requeridas y si la respuesta protectora se puede lograr con dosis más bajas de veneno. y/o antes en la terapia, reduce el número de reacciones alérgicas sistémicas a JJA VIT.

La inulina es un polisacárido de almacenamiento natural en algunas plantas. Está aprobado en todo el mundo para uso humano intravenoso en estudios de función renal y, en general, se considera seguro. La inulina existe en diferentes formas polimórficas, y las suspensiones acuosas de partículas de inulina en forma polimórfica delta son adyuvantes potentes que inducen preferentemente IgG4 sin la toxicidad que presentan otros adyuvantes y sin aumentar la producción de IgE como ocurre con los adyuvantes tradicionales a base de aluminio. Este efecto es particularmente importante ya que una de las funciones de la VIT es reducir la IgE y aumentar la IgG4, lo que convierte a la inulina en un adyuvante de vacuna candidato ideal para probar en combinación con la VIT. Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Center, Bedford Park, SA 5042) suministra en Australia un producto cGMP de adyuvante delta-inulina (Advax™) y es adecuado para uso humano. El adyuvante de delta-inulina (Advax) se probó con éxito en sujetos humanos adultos en combinación con antígenos como el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y la hemaglutinina de influenza, con un excelente historial de seguridad y evidencia de reducción de dosis de antígeno, mayor seroprotección y menos sistémico. efectos adversos. En el ensayo RAH-FMC recientemente finalizado de inmunoterapia con veneno de abeja melífera con y sin inulina delta, se demostró en otro estudio que la adición del adyuvante delta-inulina a la vacuna contra el veneno de abeja melífera promueve una mejor respuesta inmunitaria que las preparaciones de veneno estándar.

Diseño del estudio El objetivo de este estudio propuesto es comparar las respuestas a los desafíos de picaduras en el hospital y las respuestas de IgE e IgG4 específicas del veneno de JJA a VIT de JJA semi-rápido en dosis de 25 y 50 mcg de veneno de JJA, con y sin adyuvante de delta-inulina. (Advax). Los sujetos serán aleatorizados, diez a cada brazo, para recibir JJA VIT semi-rápido con o sin delta-inulina (una dosis fija de 5 mg con cada dosis de veneno) con el objetivo de lograr una dosis de mantenimiento de veneno JJA de 25 o 50 mcg . El estudio será ciego para el sujeto y el observador porque es muy difícil enmascarar al personal de enfermería que atiende el aspecto turbio de las vacunas que contienen delta-inulina y consideramos que no es seguro usar jeringas opacas. Además, no es apropiado usar un placebo que imite la apariencia turbia de la vacuna contra el veneno que contiene delta-inulina sin realizar primero una prueba con el placebo para asegurarse de que no influya de manera positiva o negativa en el efecto del extracto de veneno. En un estudio anterior con 256 provocaciones con picaduras realizadas después de 12 meses de JJA VIT, 50 mcg y 100 mcg de veneno de JJA parecen tener una eficacia similar a las dosis de mantenimiento. En un intento de dar a todos los participantes una posibilidad real de protección a mediano plazo, el programa del estudio se ha diseñado de tal manera que, después de evaluar los efectos de doce meses de inyecciones de mantenimiento mediante desafíos con picaduras, todos los sujetos en los brazos de dosis de mantenimiento de 25 mcg dan niveles subóptimos. a las respuestas en comparación con el grupo de dosis estándar de 50 mcg se les ofrecerá la conversión al mantenimiento de 50 mcg.

Selección de sujetos Los sujetos de este estudio serán reclutados de los hospitales Royal Adelaide y Royal Hobart. Planeamos reclutar un total de 40 pacientes para este estudio, la mitad de los cuales (es decir, 20 sujetos) serán reclutados del Royal Adelaide Hospital.

Como se trata de un estudio de Fase 1/2, normalmente no se requiere una estimación formal del tamaño de la muestra. La muestra de 20 pacientes para la preparación adyuvante delta-inulina y 20 sujetos de control que recibieron terapia de veneno estándar sin adyuvante se eligió para proporcionar una evaluación adecuada de los criterios de valoración del estudio.

Aleatorización Los participantes serán aleatorizados en proporciones iguales para recibir una dosis máxima de estudio de 25 o 50 mcg de veneno JJA con o sin 5 mg de adyuvante de delta-inulina, es decir, cuatro (4) grupos de estudio de diez (10) sujetos cada uno. La aleatorización se realizará en tiempo real, y todas las llamadas/correos electrónicos relacionados con la asignación se registrarán para garantizar el cumplimiento de la asignación. Dado el pequeño número de pacientes, utilizaremos una tabla de aleatorización. Los pacientes también serán estratificados por sitio, con un objetivo de 20 casos en cada sitio.

El tratamiento se administrará mediante nuestro régimen semi-rápido establecido adaptado para diferentes dosis de mantenimiento objetivo. Después de esto, los grupos con dosis modificadas continuarán con la dosis de mantenimiento designada mensualmente hasta los 12 meses de VIT de mantenimiento.

Mediciones de estudio

1. Eventos adversos durante la inmunoterapia con veneno. Las reacciones graves (hipersensibilidad y no hipersensibilidad) a JJA VIT, las muertes y los ingresos hospitalarios inesperados requerirán una notificación inmediata a un Monitor de seguridad de datos independiente de los investigadores.

2. Estudios de laboratorio

   1. Pruebas de seguridad: Al ingreso, al lograr el mantenimiento y luego solo si está clínicamente indicado. Examen de sangre completo (FBE), proteína C reactiva (CRP), urea y electrolitos (U&E), prueba de función hepática (LFT), triptasa de mastocitos (MCT)
   2. Marcadores de inmunogenicidad y desensibilización de la delta-inulina del veneno: Los sueros para la determinación de IgE e IgG4 específicos para el veneno de JJA mediante el ensayo ImmunoCAP se tomarán al inicio, en la asistencia después de alcanzar el VIT de mantenimiento, en la asistencia después de la cuarta inyección de la dosis de mantenimiento; luego a los 12 meses. Las pruebas cutáneas de veneno (VST) se realizarán en los mismos puntos de tiempo.
3. Pruebas de picaduras en el hospital JJA: se realizarán después de 12 meses tolerando el intervalo de mantenimiento de 1 mes y un mes después de la última dosis.