Studio della sfida della puntura e delle risposte sierologiche all'immunoterapia con veleno di Jack Jumper con inulina come adiuvante (Jumpvax) (Jumpvax)

Background La puntura di JJA sembra essere una causa dominante di anafilassi da puntura di insetto nelle aree più fresche dell'Australia meridionale e orientale, dove la formica nativa è prevalente. L'immunoterapia per il trattamento dell'anafilassi da insetti pungenti comporta la somministrazione di dosi crescenti di veleno di insetti purificato con l'obiettivo di indurre tolleranza clinica, ma comporta anche il rischio di reazioni allergiche al trattamento. In uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo di JJA VIT7, abbiamo dimostrato che JJA VIT è altamente efficace nel prevenire l'anafilassi da puntura di JJA, con un tasso di reazione sistemica oggettiva in coloro che erano in mantenimento con JJA VIT <5% vs 70% per coloro che ricevono placebo VIT. L'esperienza del mondo reale in Tasmania ha supportato questi risultati con tassi di reazione sistemica oggettiva alle sfide di puntura su dosi di mantenimento di 50 e 100 mcg rispettivamente 14/130 e 12/126 soggetti rispetto ai tassi di reazione alle punture in soggetti simili senza JJA VIT del 70-76% in studi sperimentali ed epidemiologici.

Sebbene JJA VIT sia altamente efficace nel prevenire gravi reazioni oggettive alle punture di JJA, la sua applicabilità è limitata da (1) disponibilità di veleno con veleno raccolto dalla dissezione del sacco del veleno di formiche raccolte da nidi selvatici con rischi intrinseci di WH&S; (2) costi del veleno, a $ 2 per microgrammo di veleno (3) come con la VIT delle api mellifere difficoltà in una minoranza significativa di soggetti nel raggiungere il mantenimento a causa di reazioni allergiche generalizzate immediate (4) terapia prolungata, generalmente 5 anni o più - per quelli in cui una precedente reazione alla puntura è stata immediatamente pericolosa per la vita, il trattamento continua a tempo indeterminato finché permane il rischio di una puntura accidentale. Un adiuvante che faciliterebbe la risposta immunitaria desiderata al veleno JJA ha il potenziale per ridurre i requisiti di veleno e quindi ridurre i costi e aumentare la disponibilità di JJA VIT, ridurre il numero di visite ospedaliere richieste e se la risposta protettiva può essere ottenuta con dosi inferiori di veleno e/o nelle prime fasi della terapia, ridurre il numero di reazioni allergiche sistemiche a JJA VIT.

L'inulina è un polisaccaride di stoccaggio naturale in alcune piante. È approvato in tutto il mondo per l'uso umano per via endovenosa negli studi sulla funzionalità renale e generalmente considerato sicuro. L'inulina esiste in diverse forme polimorfiche e le sospensioni acquose di particelle di inulina in forma polimorfica delta sono potenti adiuvanti che inducono preferenzialmente IgG4 senza la tossicità esibita da altri adiuvanti e senza aumentare la produzione di IgE come avviene con i tradizionali adiuvanti a base di alluminio. Questo effetto è particolarmente importante in quanto una delle funzioni della VIT è quella di ridurre le IgE e aumentare le IgG4, rendendo l'inulina un candidato ideale adiuvante del vaccino da testare in combinazione con la VIT. Un prodotto cGMP dell'adiuvante delta-inulina (Advax™) è fornito in Australia da Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) ed è adatto all'uso umano. L'adiuvante delta-inulina (Advax) è stato testato con successo in soggetti umani adulti in combinazione con antigeni come l'antigene di superficie del virus dell'epatite B e l'emoagglutinina dell'influenza, con un eccellente record di sicurezza ed evidenza di risparmio di dose di antigene, maggiore sieroprotezione e minore effetti collaterali. Nello studio RAH-FMC recentemente completato sull'immunoterapia con veleno d'api da miele con e senza inulina delta, l'aggiunta dell'adiuvante delta-inulina al vaccino contro il veleno d'api ha dimostrato in un altro studio di promuovere una risposta immunitaria migliore rispetto alle preparazioni di veleno standard.

Disegno dello studio Lo scopo di questo studio proposto è confrontare le risposte alle sfide di puntura in ospedale e le risposte lgE e IgG4 specifiche del veleno di JJA a JJA VIT semi-rush a dosi di 25 e 50 mcg di veleno di JJA, con e senza adiuvante delta-inulina (Advax). I soggetti saranno randomizzati, dieci per ciascun braccio, per ricevere JJA VIT semi-rush con o senza delta-inulina (una dose fissa di 5 mg con ciascuna dose di veleno) con l'obiettivo di raggiungere una dose di mantenimento di veleno JJA di 25 o 50 mcg . Lo studio sarà soggetto e osservatore alla cieca perché è molto difficile mascherare al personale infermieristico presente l'aspetto torbido dei vaccini contenenti delta-inulina e riteniamo pericoloso utilizzare siringhe opache. Inoltre, non è appropriato utilizzare un placebo che imita l'aspetto torbido del veleno del vaccino contenente delta-inulina senza prima eseguire una prova sul placebo stesso per garantire che non influenzi positivamente o negativamente l'effetto dell'estratto del veleno. In uno studio precedente con 256 prove di puntura eseguite dopo 12 mesi JJA VIT, 50 mcg e 100 mcg di veleno JJA sembrano avere un'efficacia simile alle dosi di mantenimento. Nel tentativo di offrire a tutti i partecipanti una reale possibilità di una protezione a medio termine, il programma dello studio è stato progettato in modo tale che, dopo che gli effetti di dodici mesi di iniezioni di mantenimento sono stati valutati mediante prove di puntura, tutti i soggetti nei bracci della dose di mantenimento di 25 mcg hanno somministrato una dose subottimale risposte rispetto al gruppo di dose standard da 50 mcg verrà offerta la conversione al mantenimento da 50 mcg.

Selezione dei soggetti I soggetti per questo studio saranno reclutati dagli ospedali Royal Adelaide e Royal Hobart. Abbiamo in programma di reclutare un totale di 40 pazienti per questo studio, metà dei quali (cioè 20 soggetti) saranno reclutati dal Royal Adelaide Hospital.

Poiché si tratta di uno studio di fase 1/2, non è normalmente richiesta alcuna stima formale della dimensione del campione. Il campione di 20 pazienti per la preparazione adiuvante delta-inulina e 20 soggetti di controllo sottoposti a terapia con veleno standard senza adiuvante è stato scelto al fine di fornire un'adeguata valutazione degli endpoint dello studio.

Randomizzazione I partecipanti saranno randomizzati in proporzioni uguali per ricevere una dose di studio massima di 25 o 50 mcg di veleno di JJA con o senza adiuvante delta-inulina da 5 mg, ovvero quattro (4) gruppi di studio ciascuno di dieci (10) soggetti. La randomizzazione verrà eseguita in tempo reale, con tutte le chiamate/e-mail relative all'assegnazione da registrare per garantire il rispetto dell'assegnazione. Dato il piccolo numero di pazienti, useremo una tabella di randomizzazione. I pazienti saranno inoltre stratificati per sito, con un obiettivo di 20 casi in ciascun sito.

Il trattamento sarà somministrato dal nostro regime semi-rush stabilito adattato per diverse dosi di mantenimento target. In seguito a questi gruppi con dosi modificate continueranno la dose di mantenimento designata mensilmente fino a 12 mesi di VIT di mantenimento.

Misurazioni dello studio

1. Eventi avversi durante l'immunoterapia del veleno. Reazioni gravi (di ipersensibilità e non ipersensibilità) a JJA VIT, decessi e ricoveri ospedalieri imprevisti richiederanno una notifica immediata a un Data Safety Monitor indipendente dagli investigatori.

2. Studi di laboratorio

   1. Test di sicurezza: All'ingresso, al raggiungimento del mantenimento e successivamente solo se clinicamente indicato. Esame completo del sangue (FBE), proteina C-reattiva (CRP), urea ed elettroliti (U&E), test di funzionalità epatica (LFT), triptasi mastocitaria (MCT)
   2. Marcatori di immunogenicità e desensibilizzazione del delta-inulina del veleno: i sieri per la determinazione del veleno specifico di IgE e IgG4 per JJA utilizzando il test ImmunoCAP saranno prelevati al basale, alla presenza dopo aver raggiunto la VIT di mantenimento, alla presenza dopo la 4a iniezione della dose di mantenimento; poi a 12 mesi. Il test cutaneo del veleno (VST) verrà eseguito negli stessi punti temporali.
3. Sfide di puntura in ospedale JJA - verranno eseguite dopo 12 mesi tollerando l'intervallo di mantenimento di 1 mese e un mese dopo l'ultima dose.