Estudo de Sting Challenge e respostas sorológicas à imunoterapia com veneno de Jack Jumper com inulina como adjuvante (Jumpvax) (Jumpvax)

Antecedentes A picada de JJA parece ser uma causa dominante de anafilaxia por picada de inseto nas áreas mais frias do sul e leste da Austrália, onde a formiga nativa é prevalente. A imunoterapia para tratamento de anafilaxia por picada de inseto envolve a administração de doses crescentes de veneno de inseto purificado com o objetivo de induzir tolerância clínica, mas também acarretar o risco de reações alérgicas ao tratamento. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de JJA VIT7, mostramos que JJA VIT é altamente eficaz na prevenção da anafilaxia por picada de JJA, com uma taxa de reação sistêmica objetiva à picada naqueles que estavam em manutenção JJA VIT < 5% vs 70% para aqueles que receberam placebo VIT. A experiência do mundo real na Tasmânia apoiou esses achados com taxas objetivas de reação sistêmica a picadas em doses de manutenção de 50 e 100 mcg, respectivamente, 14/130 e 12/126 indivíduos, em comparação com taxas de reação a picadas em indivíduos semelhantes sem JJA VIT de 70-76% em ensaios e estudos epidemiológicos.

Embora o JJA VIT seja altamente eficaz na prevenção de reações objetivas graves às picadas de JJA, sua aplicabilidade é limitada por (1) disponibilidade de veneno com veneno coletado por dissecação de saco de veneno de formigas coletadas de ninhos selvagens com riscos inerentes de WH&S; (2) custos do veneno, a US$ 2 por micrograma de veneno (3) como com dificuldades de VIT de abelha melífera em uma minoria significativa de indivíduos em alcançar a manutenção por causa de reações alérgicas generalizadas imediatas (4) terapia prolongada, geralmente 5 anos ou mais - para aqueles em quem uma reação prévia à picada foi imediatamente fatal, o tratamento continua indefinidamente enquanto o risco de uma picada acidental permanecer. Um adjuvante que facilitaria a resposta imune desejada ao veneno JJA tem o potencial de reduzir os requisitos de veneno e, assim, reduzir custos e aumentar a disponibilidade de JJA VIT, reduzir o número de visitas hospitalares necessárias e se a resposta protetora puder ser alcançada com doses mais baixas de veneno e/ou no início da terapia, reduz o número de reações alérgicas sistêmicas ao JJA VIT.

A inulina é um polissacarídeo de armazenamento natural em algumas plantas. É aprovado em todo o mundo para uso humano intravenoso em estudos de função renal e geralmente considerado seguro. A inulina existe em diferentes formas polimórficas e as suspensões aquosas de partículas de inulina na forma delta polimórfica são adjuvantes potentes que induzem preferencialmente IgG4 sem a toxicidade exibida por outros adjuvantes e sem aumentar a produção de IgE como ocorre com os adjuvantes tradicionais à base de alumínio. Esse efeito é particularmente importante, pois uma das funções da VIT é reduzir a IgE e aumentar a IgG4, tornando a inulina um adjuvante vacinal candidato ideal para ser testado em combinação com a VIT. Um produto cGMP de adjuvante delta-inulina (Advax™) é fornecido na Austrália por Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Center, Bedford Park, SA 5042) e é adequado para uso humano. O adjuvante delta-inulina (Advax) foi testado com sucesso em seres humanos adultos em combinação com antígenos como antígeno de superfície do vírus da hepatite B e hemaglutinina influenza, com um excelente registro de segurança e evidência de economia de dose de antígeno, maior soroproteção e menos efeitos adversos. No estudo RAH-FMC recentemente concluído de imunoterapia com veneno de abelha com e sem delta inulina, a adição do adjuvante delta-inulina à vacina contra veneno de abelha demonstrou em outro estudo promover uma melhor resposta imune do que as preparações padrão de veneno.

Desenho do estudo O objetivo deste estudo proposto é comparar as respostas aos desafios de picada no hospital e as respostas IgE e IgG4 específicas do veneno JJA ao semi-rush JJA VIT em doses de 25 e 50 mcg de veneno JJA, com e sem adjuvante delta-inulina (Advax). Os indivíduos serão randomizados, dez para cada braço, para receber JJA VIT semi-rush com ou sem delta-inulina (uma dose fixa de 5 mg com cada dose de veneno) com o objetivo de atingir uma dose de manutenção de veneno JJA de 25 ou 50 mcg . O estudo será sujeito e observador cego porque é muito difícil mascarar da equipe de enfermagem o aspecto turvo das vacinas contendo delta-inulina e julgamos inseguro o uso de seringas opacas. Além disso, não é apropriado usar um placebo que imite a aparência turva da vacina de veneno contendo delta-inulina sem primeiro realizar um teste com o próprio placebo para garantir que ele não influencie positiva ou negativamente o efeito do extrato de veneno. Em um estudo anterior com 256 picadas realizadas após 12 meses de JJA VIT, 50 mcg e 100 mcg de veneno de JJA parecem ter eficácia semelhante às doses de manutenção. Em uma tentativa de dar a todos os participantes uma possibilidade real de alguma proteção a médio prazo, o cronograma do estudo foi projetado de forma que, após os efeitos de doze meses de injeções de manutenção terem sido avaliados por picadas de desafio, todos os indivíduos em braços de dose de manutenção de 25 mcg dando doses abaixo do ideal as respostas em comparação com o grupo de dose padrão de 50 mcg receberão conversão para a manutenção de 50 mcg.

Seleção de indivíduos Os indivíduos para este estudo serão recrutados nos Hospitais Royal Adelaide e Royal Hobart. Planejamos recrutar um total de 40 pacientes para este estudo, metade dos quais (ou seja, 20 indivíduos) serão recrutados no Royal Adelaide Hospital.

Como este é um estudo de Fase 1/2, normalmente não é necessária nenhuma estimativa formal do tamanho da amostra. A amostra de 20 pacientes para a preparação adjuvante de delta-inulina e 20 indivíduos de controle recebendo terapia de veneno padrão sem adjuvante foi escolhida para fornecer avaliação adequada dos desfechos do estudo.

Randomização Os participantes serão randomizados em proporções iguais para receber uma dose máxima do estudo de 25 ou 50 mcg de veneno JJA com ou sem 5 mg de adjuvante delta-inulina, ou seja, quatro (4) grupos de estudo cada um com dez (10) indivíduos. A randomização será realizada em tempo real, com todas as ligações/e-mails referentes à alocação a serem registrados para garantir a adesão à alocação. Dado o pequeno número de pacientes, usaremos uma tabela de randomização. Os pacientes também serão estratificados por local, com uma meta de 20 casos em cada local.

O tratamento será dado pelo nosso regime semi-rush estabelecido, adaptado para diferentes doses de manutenção alvo. Após isso, os grupos com doses modificadas continuarão com a dose de manutenção designada mensalmente até 12 meses de VIT de manutenção.

Medições do estudo

1. Eventos adversos durante a imunoterapia com veneno. Reações graves (hipersensibilidade e não hipersensibilidade) ao JJA VIT, mortes e internações hospitalares inesperadas exigirão notificação imediata a um Monitor de Segurança de Dados independente dos investigadores.

2. Estudos laboratoriais

   1. Testes de segurança: No início, ao alcançar a manutenção e somente se clinicamente indicado. Exame de Sangue Completo (FBE), Proteína C-reativa (PCR), Ureia e Eletrólito (U&E), Teste de Função Hepática (LFT), Triptase de Mastócitos (MCT)
   2. Marcadores de imunogenicidade e dessensibilização da delta-inulina do veneno: Os soros para determinação de IgE e IgG4 específicos para o veneno JJA usando o ensaio ImmunoCAP serão colhidos na linha de base, no atendimento após atingir o VIT de manutenção, no atendimento após a 4ª injeção da dose de manutenção; então aos 12 meses. O teste de pele de veneno (VST) será realizado nos mesmos pontos de tempo.
3. Os desafios intra-hospitalares JJA - serão realizados após 12 meses tolerando o intervalo de manutenção de 1 mês e um mês após a última dose.