Studie Sting Challenge a sérologické odpovědi na imunoterapii jedem Jacka Jumpera s inulinem jako adjuvans (Jumpvax) (Jumpvax)

Pozadí Bodnutí JJA se zdá být dominantní příčinou anafylaxe po bodnutí hmyzem v chladnějších oblastech jižní a východní Austrálie, kde převládá původní mravenec. Imunoterapie pro léčbu anafylaxe bodavého hmyzu zahrnuje podávání zvyšujících se dávek čištěného hmyzího jedu s cílem navodit klinickou toleranci, ale také s sebou přinášet riziko alergických reakcí na léčbu. V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii JJA VIT7 jsme prokázali, že JJA VIT je vysoce účinný při prevenci anafylaxe na bodnutí JJA s objektivní systémovou mírou reakce na bodnutí u těch, kteří byli na udržovací JJA VIT < 5 % oproti 70 % pro ty, kteří dostávají placebo VIT. Zkušenosti ze skutečného světa v Tasmánii podpořily tato zjištění s objektivními mírami systémových reakcí na stimulaci bodnutím u 50 a 100 mcg udržovacích dávek 14/130 a 12/126 subjektů v porovnání s mírou reakce na bodnutí u podobných subjektů bez JJA VIT 70-76 % ve zkušebních a epidemiologických studiích.

Ačkoli je JJA VIT vysoce účinný při prevenci závažných objektivních reakcí na bodnutí JJA, jeho použitelnost je omezena (1) dostupností jedu s jedem odebraným pitvou jedového vaku mravenců získaných z divokých hnízd s inherentními riziky WH&S; (2) náklady na jed, 2 dolary za mikrogram jedu (3) stejně jako u včely medonosné potíže s VIT u významné menšiny subjektů při dosažení udržení kvůli okamžitým generalizovaným alergickým reakcím (4) prodloužená léčba, obvykle 5 let nebo déle – pro ty u kterých byla předchozí reakce na bodnutí bezprostředně život ohrožující, léčba pokračuje neomezeně tak dlouho, dokud trvá riziko náhodného bodnutí. Adjuvans, které by usnadnilo žádoucí imunitní odpověď na jed JJA, má potenciál snížit požadavky na jed, a tím snížit náklady a zvýšit dostupnost JJA VIT, snížit počet nutných návštěv v nemocnici a pokud lze ochranné reakce dosáhnout nižšími dávkami jedu. a/nebo dříve v terapii snížit počet systémových alergických reakcí na JJA VIT.

Inulin je přirozený zásobní polysacharid v některých rostlinách. Je schválen po celém světě pro intravenózní použití u lidí ve studiích renálních funkcí a obecně je považován za bezpečný. Inulin existuje v různých polymorfních formách a vodné suspenze inulinových částic v delta polymorfní formě jsou účinná adjuvancia, která přednostně indukují IgG4 bez toxicity projevované jinými adjuvancii a bez zvýšení produkce IgE, jak je tomu u tradičních adjuvans na bázi hliníku. Tento účinek je zvláště důležitý, protože jednou z funkcí VIT je snížení IgE a zvýšení IgG4, což z inulinu činí ideální kandidátní adjuvans vakcíny pro testování v kombinaci s VIT. cGMP produkt delta-inulinového adjuvans (Advax™) je dodáván v Austrálii společností Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) a je vhodný pro lidské použití. Delta-inulinové adjuvans (Advax) bylo úspěšně testováno na dospělých lidských subjektech v kombinaci s takovými antigeny, jako je povrchový antigen viru hepatitidy B a hemaglutinin chřipky, s vynikajícím záznamem o bezpečnosti a důkazem úspory dávky antigenu, větší séroochrany a menšího množství systémových nepříznivé účinky. V nedávno dokončené studii RAH-FMC imunoterapie včelím jedem s delta inulinem a bez něj bylo v jiné studii prokázáno, že přidání adjuvans delta-inulin k vakcíně proti včelímu jedu podporuje lepší imunitní odpověď než standardní přípravky s jedem.

Uspořádání studie Cílem této navrhované studie je porovnat reakce na provokační testy bodnutím v nemocnici a reakce LgE a IgG4 specifické pro jed JJA na semi-rush JJA VIT v dávkách 25 a 50 mcg jedu JJA, s adjuvans delta-inulin a bez něj (Advax). Subjekty budou randomizovány, deset do každé paže, aby dostávaly semi-náhlou JJA VIT s delta-inulinem nebo bez něj (pevná dávka 5 mg s každou dávkou jedu) s cílem dosáhnout udržovací dávky jedu JJA 25 nebo 50 mcg . Studie bude slepá pro subjekt a pozorovatele, protože je velmi obtížné maskovat před ošetřujícím personálem zakalený vzhled vakcín obsahujících delta-inulin a považujeme za nebezpečné používat neprůhledné injekční stříkačky. Dále není vhodné používat placebo, které napodobuje zakalený vzhled vakcíny s jedem obsahující delta-inulin, aniž by se nejprve provedla zkouška na placebu samotném, aby se zajistilo, že neovlivní ani pozitivně, ani negativně účinek extraktu z jedu. V předchozí studii s 256 stimulacemi bodnutím provedenými po 12 měsících JJA VIT se zdá, že 50 mcg a 100 mcg jedu JJA mají podobnou účinnost jako udržovací dávky. Ve snaze poskytnout všem účastníkům reálnou možnost střednědobé ochrany byl plán studie navržen tak, aby po vyhodnocení účinků dvanáctiměsíčních udržovacích injekcí pomocí provokačních testů, všechny subjekty v ramenech s udržovací dávkou 25 mcg podávaly suboptimální odpovědi ve srovnání se standardní 50 mcg dávkovou skupinou bude nabídnut převod na 50 mcg udržovací.

Výběr subjektů Subjekty pro tuto studii budou rekrutovány z nemocnic Royal Adelaide a Royal Hobart. Do této studie plánujeme přijmout celkem 40 pacientů, z nichž polovina (tj. 20 subjektů) bude přijato z Royal Adelaide Hospital.

Protože se jedná o studii fáze 1/2, není obvykle vyžadován žádný formální odhad velikosti vzorku. Vzorek 20 pacientů pro adjuvantní přípravek delta-inulin a 20 kontrolních subjektů, které dostávaly standardní terapii jedem bez adjuvans, byl vybrán s cílem poskytnout adekvátní hodnocení koncových bodů studie.

Randomizace Účastníci budou randomizováni ve stejných poměrech, aby dostali nejvyšší studijní dávku 25 nebo 50 mcg jedu JJA s nebo bez 5 mg delta-inulinového adjuvans, což jsou čtyři (4) studijní skupiny, každá z deseti (10) subjektů. Randomizace bude prováděna v reálném čase, přičemž všechny hovory/e-maily týkající se alokace budou zaznamenány, aby bylo zajištěno dodržení alokace. Vzhledem k malému počtu pacientů použijeme randomizační tabulku. Pacienti budou také stratifikováni podle lokality s cílem 20 případů na každé lokalitě.

Léčba bude podávána naším zavedeným polorychlým režimem přizpůsobeným pro různé cílové udržovací dávky. Po této skupině s upravenými dávkami budou pokračovat určené udržovací dávky měsíčně až 12 měsíců udržovací VIT.

Studijní měření

1. Nežádoucí účinky během imunoterapie jedem. Závažné reakce (z přecitlivělosti a bez přecitlivělosti) na JJA VIT, úmrtí a neočekávané přijetí do nemocnice budou vyžadovat okamžité oznámení monitoru bezpečnosti dat nezávislému na zkoušejících.

2. Laboratorní studie

   1. Bezpečnostní testy: Při vstupu, při dosažení údržby a poté pouze pokud je to klinicky indikováno. Kompletní krevní vyšetření (FBE), C-reaktivní protein (CRP), močovina a elektrolyt (U&E), jaterní funkční test (LFT), tryptáza žírných buněk (MCT)
   2. Markery imunogenicity a desenzibilizace delta-inulin jedu: Séra pro stanovení specifických IgE a IgG4 proti jedu JJA pomocí testu ImmunoCAP budou odebrána na začátku, při docházce po dosažení udržovací VIT, při kontrole po 4. injekci udržovací dávky; pak ve 12 měsících. Ve stejných časových bodech bude prováděno testování jedu (VST).
3. Expozice JJA v nemocnici – bude provedena po 12 měsících s tolerancí 1měsíčního udržovacího intervalu a jeden měsíc po poslední dávce.