Studie av Sting Challenge och serologiska svar på Jack Jumper Venom-immunterapi med inulin som adjuvans (Jumpvax) (Jumpvax)

Bakgrund JJA-stick verkar vara en dominerande orsak till anafylaxi av insektsstick i de kallare områdena i södra och östra Australien där den inhemska myran är utbredd. Immunterapi för behandling av anafylaxi av stickande insekter innebär administrering av ökande doser av renat insektsgift i syfte att inducera klinisk tolerans, men också medföra risken för allergiska reaktioner på behandlingen. I en randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie av JJA VIT7 har vi visat att JJA VIT är mycket effektivt för att förebygga JJA sting anafylaxi, med en objektiv systemisk stingreaktionsfrekvens hos dem som fick underhålls JJA VIT < 5 % vs 70 % för dem som får placebo VIT. Den verkliga erfarenheten i Tasmanien har stött dessa fynd med objektiva systemiska reaktionsfrekvenser för stickutmaning på 50 och 100 mikrogram underhållsdoser respektive 14/130 och 12/126 försökspersoner jämfört med reaktionshastigheter för stick hos liknande försökspersoner utan JJA VIT på 70-76 % i försök och epidemiologiska studier.

Även om JJA VIT är mycket effektivt för att förhindra allvarliga objektiva reaktioner på JJA-stick, begränsas dess tillämpbarhet av (1) gifttillgänglighet med gift som samlats in genom giftsäcksdissektion av myror som skördats från vilda bon med inneboende WH&S-risker; (2) giftkostnader, 2 USD per mikrogram gift (3) som med honungsbi VIT-svårigheter hos en betydande minoritet av försökspersonerna att uppnå underhåll på grund av omedelbara generaliserade allergiska reaktioner (4) långvarig behandling, vanligtvis 5 år eller längre - för de hos vilka en tidigare stickreaktion var omedelbart livshotande, fortsätter behandlingen på obestämd tid så länge risken för ett oavsiktligt stick kvarstår. En adjuvans som skulle underlätta det önskade immunsvaret mot JJA-gift har potential att minska giftbehovet och därigenom minska kostnaderna och öka tillgängligheten av JJA VIT, minska antalet sjukhusbesök som krävs och om det skyddande svaret kan uppnås med lägre doser av gift och/eller tidigare i behandlingen, minska antalet systemiska allergiska reaktioner mot JJA VIT.

Inulin är en naturlig lagringspolysackarid i vissa växter. Det är godkänt runt om i världen för intravenöst humant bruk i njurfunktionsstudier och anses allmänt vara säkert. Inulin finns i olika polymorfa former, och vattensuspensioner av inulinpartiklar i delta polymorf form är potenta adjuvanser som preferentiellt inducerar IgG4 utan den toxicitet som uppvisas av andra adjuvans och utan att öka IgE-produktionen som sker med traditionella aluminiumbaserade adjuvanser. Denna effekt är särskilt viktig eftersom en av funktionerna hos VIT är att minska IgE och öka IgG4, vilket gör inulin till en idealisk kandidatvaccinadjuvans som ska testas i kombination med VIT. En cGMP-produkt av delta-inulinadjuvans (Advax™) tillhandahålls i Australien av Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) och är lämplig för mänsklig användning. Delta-inulinadjuvans (Advax) har framgångsrikt testats i vuxna människor i kombination med sådana antigener som hepatit B-virus ytantigen och influensa hemagglutinin, med en utmärkt säkerhetsdata och bevis på antigendossparande, större seroskydd och färre systemiska negativa effekter. I den nyligen avslutade RAH-FMC-studien av honungsbigiftsimmunterapi med och utan deltainulin har tillägget av adjuvans delta-inulin till honungsbigiftvaccin visat sig främja ett bättre immunsvar än standardgiftpreparaten.

Studiedesign Syftet med den här föreslagna studien är att jämföra svar på stingproblem på sjukhus och JJA-giftspecifika lgE- och IgG4-svar på semi-rush JJA VIT vid doser på 25 och 50 mcg JJA-gift, med och utan delta-inulinadjuvans (Advax). Försökspersoner kommer att randomiseras, tio till varje arm, för att få semi-rush JJA VIT med eller utan delta-inulin (en fast dos på 5 mg med varje dos gift) i syfte att uppnå en underhållsdos av JJA-gift på 25 eller 50 mikrogram . Studien kommer att bli föremål och observatörsblind eftersom det är mycket svårt att maskera det grumliga utseendet hos de vacciner som innehåller delta-inulin från vårdande personal och vi bedömer att det är osäkert att använda ogenomskinliga sprutor. Dessutom är det inte lämpligt att använda ett placebo som efterliknar det grumliga utseendet av giftvaccin som innehåller delta-inulin utan att först utföra en prövning på själva placeboet för att säkerställa att det inte påverkar effekten av giftextraktet varken positivt eller negativt. I en tidigare studie med 256 stingutmaning utförda efter 12 månader JJA VIT, verkar 50 mcg och 100 mcg JJA-gift ha liknande effekt som underhållsdoser. I ett försök att ge alla deltagare en reell möjlighet till ett visst skydd på medellång sikt, har studieschemat utformats så att, efter att effekterna av tolv månaders underhållsinjektioner har utvärderats genom sting-utmaning, alla försökspersoner i 25 mikrogram underhållsdosarmar ger suboptimal svar i jämförelse med standarddosgruppen 50 mcg kommer att erbjudas konvertering till 50 mcg underhåll.

Urval av ämnen Ämnen för denna studie kommer att rekryteras från Royal Adelaide och Royal Hobart Hospitals. Vi planerar att rekrytera totalt 40 patienter till denna studie, varav hälften (dvs. 20 försökspersoner) kommer att rekryteras från Royal Adelaide Hospital.

Eftersom detta är en fas 1/2-studie krävs normalt ingen formell uppskattning av provstorleken. Urvalet på 20 patienter för delta-inulin-adjuvantpreparatet och 20 kontrollpersoner som fick standardgiftbehandling utan adjuvans valdes för att ge adekvat utvärdering av studiens effektmått.

Randomisering Deltagarna kommer att randomiseras i lika stora proportioner för att erhålla en högsta studiedos på 25 eller 50 mcg JJA-gift med eller utan 5 mg delta-inulinadjuvans, det vill säga fyra (4) studiegrupper vardera av tio (10) försökspersoner. Randomisering kommer att utföras i realtid, med alla samtal/e-postmeddelanden angående tilldelning loggas för att säkerställa efterlevnad av tilldelning. Med tanke på det lilla patientantalet kommer vi att använda en randomiseringstabell. Patienterna kommer också att stratifieras per plats, med ett mål på 20 fall på varje plats.

Behandlingen kommer att ges av vår etablerade semi-rush-regim anpassad för olika målunderhållsdoser. Efter detta kommer grupper med modifierade doser att fortsätta utsedd underhållsdos varje månad till 12 månaders underhåll VIT.

Studera mått

1. Biverkningar under giftimmunterapi. Allvarliga (överkänslighets- och icke-överkänslighetsreaktioner) på JJA VIT, dödsfall och oväntade sjukhusinläggningar kommer att kräva omedelbar anmälan till en datasäkerhetsmonitor oberoende av utredarna.

2. Laboratoriestudier

   1. Säkerhetstester: Vid inträde, vid uppnående av underhåll och då endast om det är kliniskt indicerat. Fullblodsundersökning (FBE), C-reaktivt protein (CRP), urea och elektrolyt (U&E), leverfunktionstest (LFT), mastcellstryptas (MCT)
   2. Markörer för gift delta-inulin immunogenicitet och desensibilisering: Sera för bestämning av specifikt IgE och IgG4 till JJA-gift med hjälp av ImmunoCAP-analys kommer att tas vid baslinjen, vid uppföljning efter att underhålls-VIT uppnåtts, vid uppföljning efter fjärde injektionen av underhållsdosen; sedan vid 12 månader. Gifthudtestning (VST) kommer att utföras vid samma tidpunkter.
3. JJA sting-utmaning på sjukhus - kommer att utföras efter 12 månader med 1-månaders underhållsintervall och en månad efter den sista dosen.