A Jack Jumper Venom Immunoterápia inulinnal mint adjuvánssal (Jumpvax) végzett szúrási kihívásának és szerológiai válaszainak vizsgálata (Jumpvax)

Háttér A JJA csípés a rovarcsípés anafilaxia domináns oka Ausztrália déli és keleti részének hűvösebb területein, ahol az őshonos hangya elterjedt. A csípős rovarok anafilaxiájának kezelésére szolgáló immunterápia növekvő dózisú tisztított rovarméreg beadását foglalja magában azzal a céllal, hogy a klinikai toleranciát kiváltsa, ugyanakkor magában hordozza az allergiás reakciók kockázatát is a kezelés során. A JJA VIT7 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatában kimutattuk, hogy a JJA VIT rendkívül hatékony a JJA szúrásos anafilaxiás sokk megelőzésében, objektív szisztémás szúróreakcióval a fenntartó JJA VIT-ben < 5% vs 70% placebo VIT-ben részesülők számára. A valós világ tapasztalatai Tasmániában alátámasztják ezeket a megállapításokat az objektív szisztémás reakcióarányokkal 50 és 100 mcg fenntartó dózissal 14/130, illetve 12/126 alanynál, míg hasonló, JJA VIT nélküli alanyoknál a csípésekre adott reakciók aránya 70-76%. kísérleti és epidemiológiai vizsgálatokban.

Bár a JJA VIT rendkívül hatékony a JJA csípésekkel szembeni súlyos objektív reakciók megelőzésében, alkalmazhatóságát korlátozza (1) a méreg elérhetősége, a WH&S kockázatokkal járó vadon élő fészkekből gyűjtött hangyák méregzacskós kimetszésével összegyűjtött méreg; (2) méregköltségek, 2 dollár/mikrogramm méreg (3), mint a mézelő méhek VIT nehézségei esetén az alanyok jelentős kisebbségénél az azonnali generalizált allergiás reakciók miatti karbantartás elérésében (4) elhúzódó kezelés, általában 5 év vagy hosszabb akiknél a korábbi szúrási reakció azonnal életveszélyes volt, a kezelés korlátlan ideig folytatódik, amíg fennáll a véletlen csípés veszélye. Egy adjuváns, amely elősegítené a kívánt immunválaszt a JJA méreggel szemben, csökkentheti a méregigényt, és ezáltal csökkentheti a költségeket és növelheti a JJA VIT elérhetőségét, csökkenti a szükséges kórházi látogatások számát, és ha a védekező válasz elérhető alacsonyabb méregdózisokkal és/vagy a terápia kezdetén csökkenti a JJA VIT-tel szembeni szisztémás allergiás reakciók számát.

Az inulin egyes növényekben természetes raktározó poliszacharid. Világszerte jóváhagyták intravénás humán felhasználásra a vesefunkciós vizsgálatok során, és általában biztonságosnak tekintik. Az inulin különböző polimorf formákban létezik, és a delta polimorf formájú inulinrészecskék vizes szuszpenziói olyan erős adjuvánsok, amelyek előnyösen indukálják az IgG4-et anélkül, hogy a többi adjuváns toxicitása és az IgE-termelés fokozódna, ahogy az a hagyományos alumínium alapú adjuvánsoknál előfordul. Ez a hatás különösen fontos, mivel a VIT egyik funkciója az IgE csökkentése és az IgG4 növelése, így az inulin ideális jelölt vakcina adjuváns, amelyet VIT-tel kombinálva kell tesztelni. A delta-inulin adjuváns cGMP-termékét (Advax™) Ausztráliában a Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) szállítja, és emberi felhasználásra alkalmas. A delta-inulin adjuvánst (Advax) sikeresen tesztelték felnőtt humán alanyokon olyan antigénekkel kombinálva, mint a Hepatitis B vírus felületi antigénje és az influenza hemagglutinin, kiváló biztonsági eredményekkel és bizonyítékokkal az antigén dóziskímélő, nagyobb szerovédelem és kevesebb szisztémás hatás mellett. káros hatások. A közelmúltban befejezett RAH-FMC vizsgálatban a mézelő méhméreg immunterápia delta inulinnal és anélkül, a mézelő méhméreg elleni vakcinához adjuváns delta-inulin hozzáadása egy másik vizsgálatban kimutatta, hogy jobb immunválaszt vált ki, mint a standard méregkészítmények.

A vizsgálat felépítése A javasolt tanulmány célja a kórházi csípés kihívásokra adott válaszok és a JJA méregspecifikus lgE és IgG4 válaszok összehasonlítása félig rohanó JJA VIT-re 25 és 50 mcg JJA méreg dózisaiban, delta-inulin adjuvánssal és anélkül. (Advax). Az alanyokat randomizálják, mindegyik karba 10-et, hogy kapjanak félig rohanó JJA VIT-et delta-inulinnal vagy anélkül (fix dózis 5 mg minden adag méreggel), a 25 vagy 50 mcg JJA méreg fenntartó dózisának elérése érdekében. . A vizsgálat alany és szemlélő vak lesz, mert nagyon nehéz elfedni az ápolószemélyzettől a delta-inulin tartalmú vakcinák zavaros megjelenését, és úgy ítéljük meg, hogy nem biztonságos az átlátszatlan fecskendők használata. Ezenkívül nem helyénvaló olyan placebót használni, amely a delta-inulint tartalmazó méregvakcina homályos megjelenését utánozza anélkül, hogy előzetesen magával a placebóval kísérletet végezne annak biztosítására, hogy az ne befolyásolja sem pozitívan, sem negatívan a méregkivonat hatását. Egy korábbi, 12 hónapos JJA VIT után végrehajtott 256 szúrásos kísérletben úgy tűnik, hogy 50 mcg és 100 mcg JJA méreg hasonló hatékonyságú, mint a fenntartó dózisok. Annak érdekében, hogy minden résztvevőnek valódi lehetőséget biztosítsanak a középtávú védelemre, a vizsgálati ütemtervet úgy alakították ki, hogy a tizenkét hónapos fenntartó injekciók hatását szúrópróbákkal értékelték, és a 25 mcg-os fenntartó dózisú karon minden alany szuboptimális volt. a standard 50 mcg-os dóziscsoporthoz képest kapott válaszokat felajánljuk az 50 mcg-os fenntartó terápiára.

Az alanyok kiválasztása A vizsgálat alanyait a Royal Adelaide és Royal Hobart Kórházból veszik fel. Összesen 40 pácienst tervezünk bevonni ebbe a vizsgálatba, akiknek a fele (pl. 20 alany) a Royal Adelaide Kórházból vesznek fel.

Mivel ez egy fázis 1/2 vizsgálat, általában nincs szükség formális mintaméret-becslésre. A delta-inulin adjuváns készítményben részesülő 20 betegből és 20 adjuváns nélküli standard méregterápiában részesülő kontrollszemélyből álló mintát választottuk ki, hogy a vizsgálati végpontok megfelelő értékelését biztosítsák.

Randomizálás A résztvevőket egyenlő arányban randomizálják, hogy megkapják a 25 vagy 50 mcg JJA méreg legnagyobb dózisát 5 mg delta-inulin adjuvánssal vagy anélkül, azaz négy (4) vizsgálati csoport tíz (10) alanyból áll. A véletlenszerű besorolás valós időben történik, és az allokációval kapcsolatos összes hívást/e-mailt naplózni kell az allokáció betartásának biztosítása érdekében. Tekintettel a kis betegszámra, randomizációs táblázatot fogunk használni. A betegeket helyek szerint is osztályozzák, célul 20 esetet minden helyen.

A kezelést az általunk kialakított, félig rohanó kezelési rend szerint végezzük, amely a különböző fenntartó céldózisokhoz igazodik. Ezt követően a módosított dózisokkal rendelkező csoportok továbbra is fenntartják a fenntartó dózist havonta 12 hónapig a fenntartó VIT-ig.

Tanulmányi mérések

1. Nemkívánatos események a méreg immunterápia során. A JJA VIT-re adott súlyos (túlérzékenységi és nem túlérzékenységi) reakciók, halálesetek és váratlan kórházi felvételek esetén azonnal értesíteni kell a vizsgálóktól független adatbiztonsági monitort.

2. Laboratóriumi vizsgálatok

   1. Biztonsági tesztek: Belépéskor, a karbantartás elérésekor és csak akkor, ha klinikailag indokolt. Teljes vérvizsgálat (FBE), C-reaktív fehérje (CRP), karbamid és elektrolit (U&E), májfunkciós teszt (LFT), hízósejt-triptáz (MCT)
   2. A méreg delta-inulin immunogenitásának és deszenzibilizációjának markerei: A specifikus IgE és IgG4 JJA-méreg ImmunoCAP assay segítségével történő meghatározásához szérumot vesznek a kiinduláskor, a fenntartó VIT elérése utáni jelenlétkor, a fenntartó dózis 4. injekciója utáni jelenlétkor; majd 12 hónaposan. A méregbőrtesztet (VST) ugyanabban az időpontban végzik el.
3. JJA kórházi csípés kihívások – 12 hónap elteltével, az 1 hónapos karbantartási intervallum tolerálásával, és egy hónappal az utolsó adag beadása után kerül sor.