Studie van steekuitdaging en serologische reacties op Jack Jumper Venom-immunotherapie met inuline als adjuvans (Jumpvax) (Jumpvax)

Achtergrond JJA-steek lijkt een dominante oorzaak te zijn van anafylaxie door insectensteken in de koelere gebieden van Zuid- en Oost-Australië, waar de inheemse mier veel voorkomt. Immunotherapie voor de behandeling van anafylaxie door stekende insecten omvat de toediening van toenemende doses gezuiverd insectengif met als doel klinische tolerantie te induceren, maar brengt ook het risico van allergische reacties op de behandeling met zich mee. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van JJA VIT7 hebben we aangetoond dat JJA VIT zeer effectief is in het voorkomen van JJA-steekanafylaxie, met een objectieve systemische steekreactie bij degenen die JJA VIT-onderhoudsbehandeling ondergingen < 5% versus 70% voor degenen die placebo VIT krijgen. Ervaring uit de echte wereld in Tasmanië heeft deze bevindingen ondersteund met objectieve systemische reactiepercentages op prikuitdagingen bij onderhoudsdoses van respectievelijk 50 en 100 mcg bij respectievelijk 14/130 en 12/126 proefpersonen in vergelijking met reactiepercentages op steken bij vergelijkbare proefpersonen zonder JJA VIT van 70-76% in trial- en epidemiologische studies.

Hoewel JJA VIT zeer effectief is in het voorkomen van ernstige objectieve reacties op JJA-steken, is de toepasbaarheid ervan beperkt door (1) beschikbaarheid van gif met gif verzameld door dissectie van gifzakken van mieren die zijn geoogst uit wilde nesten met inherente WH&S-risico's; (2) gifkosten, $ 2 per microgram gif (3) zoals bij honingbij VIT-problemen bij een aanzienlijke minderheid van proefpersonen om onderhoud te bereiken vanwege onmiddellijke gegeneraliseerde allergische reacties (4) langdurige therapie, over het algemeen 5 jaar of langer - voor die bij wie een eerdere steekreactie onmiddellijk levensbedreigend was, wordt de behandeling voor onbepaalde tijd voortgezet zolang het risico op een accidentele steek bestaat. Een adjuvans dat de gewenste immuunrespons op JJA-gif zou vergemakkelijken, heeft het potentieel om de behoefte aan gif te verminderen en daardoor de kosten te verlagen en de beschikbaarheid van JJA VIT te vergroten, het aantal vereiste ziekenhuisbezoeken te verminderen en als de beschermende respons kan worden bereikt met lagere doses gif en/of eerder in de therapie, het aantal systemische allergische reacties op JJA VIT verminderen.

Inuline is een natuurlijk opslagpolysaccharide in sommige planten. Het is over de hele wereld goedgekeurd voor intraveneus menselijk gebruik in onderzoeken naar de nierfunctie en wordt over het algemeen als veilig beschouwd. Inuline bestaat in verschillende polymorfe vormen en watersuspensies van inulinedeeltjes in delta-polymorfe vorm zijn krachtige adjuvantia die bij voorkeur IgG4 induceren zonder de toxiciteit van andere adjuvantia en zonder verhoging van de IgE-productie zoals gebeurt met traditionele op aluminium gebaseerde adjuvantia. Dit effect is vooral belangrijk omdat een van de functies van VIT het verminderen van IgE en het verhogen van IgG4 is, waardoor inuline een ideale kandidaat-vaccinadjuvans is om te testen in combinatie met VIT. Een cGMP-product van delta-inuline-adjuvans (Advax™) wordt in Australië geleverd door Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) en is geschikt voor menselijk gebruik. Delta-inuline-adjuvans (Advax) is met succes getest bij volwassen menselijke proefpersonen in combinatie met antigenen zoals hepatitis B-virus-oppervlakte-antigeen en influenza-hemagglutinine, met een uitstekende staat van dienst op het gebied van veiligheid en bewijs van antigeendosissparing, grotere serobescherming en minder systemische bijwerkingen. In de onlangs voltooide RAH-FMC-studie van immunotherapie met honingbijgif met en zonder delta-inuline is in een ander onderzoek aangetoond dat de toevoeging van het adjuvans delta-inuline aan het honingbijgifvaccin een betere immuunrespons bevordert dan de standaardgifpreparaten.

Onderzoeksopzet Het doel van dit voorgestelde onderzoek is het vergelijken van reacties op steekuitdagingen in het ziekenhuis en JJA-gifspecifieke IgE- en IgG4-reacties op semi-rush JJA VIT bij doses van 25 en 50 mcg JJA-gif, met en zonder delta-inuline-adjuvans (Advax). Proefpersonen worden gerandomiseerd, tien per arm, om semi-rush JJA VIT te krijgen met of zonder delta-inuline (een vaste dosis van 5 mg bij elke dosis gif) met als doel een onderhoudsdosis JJA-gif van 25 of 50 mcg te bereiken . De studie zal blind zijn voor de proefpersoon en de waarnemer omdat het erg moeilijk is om het troebele uiterlijk van de delta-inuline-bevattende vaccins te maskeren voor het verzorgend personeel en we achten het onveilig om ondoorzichtige injectiespuiten te gebruiken. Bovendien is het niet gepast om een ​​placebo te gebruiken dat het troebele uiterlijk nabootst van een vergifvaccin dat delta-inuline bevat, zonder eerst een proef op de placebo zelf uit te voeren om er zeker van te zijn dat het het effect van het gifextract niet positief of negatief beïnvloedt. In een eerdere studie met 256 steekuitdagingen uitgevoerd na 12 maanden JJA VIT, lijken 50 mcg en 100 mcg JJA-gif een vergelijkbare werkzaamheid te hebben als onderhoudsdoses. In een poging om alle deelnemers een reële kans op enige bescherming op middellange termijn te geven, is het studieschema zo ontworpen dat, nadat de effecten van twaalf maanden onderhoudsinjecties zijn beoordeeld door prikkelprikkels, alle proefpersonen in armen met een onderhoudsdosis van 25 mcg suboptimale reacties in vergelijking met de standaarddosisgroep van 50 mcg zullen conversie naar de onderhoudsbehandeling van 50 mcg worden aangeboden.

Selectie van onderwerpen Onderwerpen voor deze studie zullen worden gerekruteerd uit de Royal Adelaide en Royal Hobart Hospitals. We zijn van plan om in totaal 40 patiënten te werven voor deze studie, van wie de helft (d.w.z. 20 proefpersonen) worden gerekruteerd uit het Royal Adelaide Hospital.

Aangezien dit een fase 1/2-onderzoek is, is normaal gesproken geen formele schatting van de steekproefomvang vereist. De steekproef van 20 patiënten voor de delta-inuline-adjuvansbereiding en 20 controlepersonen die standaardgiftherapie zonder adjuvans kregen, werd gekozen om een ​​adequate evaluatie van de onderzoekseindpunten te bieden.

Randomisatie Deelnemers worden in gelijke verhoudingen gerandomiseerd om een ​​topstudiedosis van 25 of 50 mcg JJA-gif te ontvangen met of zonder 5 mg delta-inuline-adjuvans, dat zijn vier (4) onderzoeksgroepen van elk tien (10) proefpersonen. Randomisatie zal in realtime worden uitgevoerd, waarbij alle oproepen/e-mails met betrekking tot de toewijzing worden geregistreerd om ervoor te zorgen dat de toewijzing wordt nageleefd. Gezien de kleine patiëntenaantallen hanteren we een randomisatietabel. Patiënten zullen ook worden gestratificeerd per locatie, met een doel van 20 gevallen op elke locatie.

De behandeling zal worden gegeven volgens ons gevestigde semi-spoedregime, aangepast voor verschillende beoogde onderhoudsdoses. Na deze groepen met aangepaste doses zullen de aangewezen onderhoudsdosis maandelijks worden voortgezet tot 12 maanden onderhouds-VIT.

Bestudeer metingen

1. Bijwerkingen tijdens immunotherapie met gif. Ernstige reacties (overgevoeligheid en niet-overgevoeligheid) op JJA VIT, sterfgevallen en onverwachte ziekenhuisopnames vereisen onmiddellijke melding aan een Data Safety Monitor, onafhankelijk van de onderzoekers.

2. Laboratorium studies

   1. Veiligheidstesten: Bij binnenkomst, bij het realiseren van onderhoud en dan alleen indien klinisch geïndiceerd. Volledig bloedonderzoek (FBE), C-reactief proteïne (CRP), ureum en elektrolyt (U&E), leverfunctietest (LFT), mestceltryptase (MCT)
   2. Markers van vergif-delta-inuline-immunogeniciteit en desensibilisatie: Sera voor bepaling van specifiek IgE en IgG4 tot JJA-gif met behulp van de ImmunoCAP-assay zal worden genomen bij baseline, bij aanwezigheid na het bereiken van onderhouds-VIT, bij aanwezigheid na 4e injectie van onderhoudsdosis; dan op 12 maanden. Venom skin testing (VST) zal op dezelfde tijdstippen worden uitgevoerd.
3. JJA steekuitdagingen in het ziekenhuis - zal worden uitgevoerd na 12 maanden waarbij het onderhoudsinterval van 1 maand wordt verdragen, en een maand na de laatste dosis.