Studie av Sting Challenge og serologiske responser på Jack Jumper Venom immunterapi med inulin som adjuvans (Jumpvax) (Jumpvax)

Bakgrunn JJA-stikk ser ut til å være en dominerende årsak til insektstikk-anafylaksi i de kjøligere områdene i det sørlige og østlige Australia hvor den innfødte mauren er utbredt. Immunterapi for behandling av anafylaksi av stikkende insekter innebærer administrering av økende doser renset insektgift med sikte på å indusere klinisk toleranse, men også medføre risiko for allergiske reaksjoner på behandlingen. I en randomisert dobbeltblindet, placebokontrollert studie av JJA VIT7 har vi vist at JJA VIT er svært effektiv for å forhindre JJA-stikk-anafylaksi, med en objektiv systemisk stikkreaksjonsrate hos de som var på vedlikeholds-JJA VIT < 5 % mot 70 % for de som får placebo VIT. Erfaring fra den virkelige verden i Tasmania har støttet disse funnene med objektive systemiske reaksjonsrater for stikkutfordringer på 50 og 100 mcg vedlikeholdsdoser henholdsvis 14/130 og 12/126 forsøkspersoner sammenlignet med reaksjonshastigheter på stikk hos lignende individer uten JJA VIT på 70-76 % i forsøk og epidemiologiske studier.

Selv om JJA VIT er svært effektiv for å forhindre alvorlige objektive reaksjoner på JJA-stikk, er dens anvendelighet begrenset av (1) gifttilgjengelighet med gift samlet ved giftsekkdisseksjon av maur høstet fra ville reir med iboende WH&S-risiko; (2) giftkostnader, på $2 per mikrogram gift (3) som med honningbier VIT-vansker hos et betydelig mindretall av forsøkspersonene med å oppnå vedlikehold på grunn av umiddelbare generaliserte allergiske reaksjoner (4) langvarig behandling, vanligvis 5 år eller lenger - for de hos hvem en tidligere stikkreaksjon var umiddelbart livstruende, fortsetter behandlingen på ubestemt tid så lenge risikoen for et utilsiktet stikk vedvarer. En adjuvans som vil lette den ønskede immunresponsen på JJA-gift har potensial til å redusere giftbehov og dermed redusere kostnadene og øke tilgjengeligheten av JJA VIT, redusere antall sykehusbesøk som kreves og om den beskyttende responsen kan oppnås med lavere giftdoser og/eller tidligere i behandlingen, redusere antall systemiske allergiske reaksjoner på JJA VIT.

Inulin er et naturlig lagringspolysakkarid i noen planter. Det er godkjent over hele verden for intravenøs human bruk i nyrefunksjonsstudier og generelt sett på som trygt. Inulin eksisterer i forskjellige polymorfe former, og vannsuspensjoner av inulinpartikler i delta polymorf form er potente hjelpestoffer som fortrinnsvis induserer IgG4 uten toksisiteten som vises av andre hjelpestoffer og uten å øke IgE-produksjonen som skjer med tradisjonelle aluminiumbaserte hjelpestoffer. Denne effekten er spesielt viktig ettersom en av funksjonene til VIT er å redusere IgE og øke IgG4, noe som gjør inulin til en ideell kandidatvaksineadjuvans som kan testes i kombinasjon med VIT. Et cGMP-produkt av delta-inulin adjuvans (Advax™) er levert i Australia av Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) og er egnet for menneskelig bruk. Delta-inulin-adjuvans (Advax) har blitt testet med suksess i voksne mennesker i kombinasjon med slike antigener som hepatitt B-virusoverflateantigen og influensahemagglutinin, med utmerket sikkerhetsrekord og bevis på antigendosesparende, større serobeskyttelse og færre systemiske uønskede effekter. I den nylig fullførte RAH-FMC-studien av honningbigift-immunterapi med og uten deltainulin har tillegg av adjuvans delta-inulin til honningbigiftvaksine vist seg i en annen studie å fremme en bedre immunrespons enn standard giftpreparater.

Studiedesign Målet med denne foreslåtte studien er å sammenligne responser på stikkutfordringer på sykehus og JJA-giftspesifikke lgE- og IgG4-responser på semi-rush JJA VIT ved doser på 25 og 50 mcg JJA-gift, med og uten delta-inulin-adjuvans (Advax). Forsøkspersoner vil bli randomisert, ti til hver arm, for å motta semi-rush JJA VIT med eller uten delta-inulin (en fast dose på 5 mg med hver dose gift) med sikte på å oppnå en vedlikeholdsdose av JJA-gift på 25 eller 50 mcg . Studien vil være gjenstands- og observatørblind fordi det er svært vanskelig å maskere det grumsete utseendet til de delta-inulinholdige vaksinene fra behandlende pleiepersonell, og vi vurderer det som utrygt å bruke ugjennomsiktige sprøyter. Videre er det ikke hensiktsmessig å bruke en placebo som etterligner det uklare utseendet til giftvaksine som inneholder delta-inulin uten først å utføre en utprøving på selve placeboen for å sikre at den verken positivt eller negativt påvirker effekten av giftekstraktet. I en tidligere studie med 256 stikkutfordringer utført etter 12 måneder JJA VIT, ser 50 mcg og 100 mcg JJA-gift ut til å ha lignende effekt som vedlikeholdsdoser. I et forsøk på å gi alle deltakerne en reell mulighet for en viss mellomlang beskyttelse, har studieplanen blitt utformet slik at, etter at effekten av tolv måneders vedlikeholdsinjeksjoner har blitt vurdert ved stikkutfordringer, gir alle forsøkspersoner i 25 mikrogram vedlikeholdsdosearmer suboptimal svar i forhold til standard 50 mcg dosegruppe vil bli tilbudt konvertering til 50 mcg vedlikehold.

Utvalg av emner Emner for denne studien vil bli rekruttert fra Royal Adelaide og Royal Hobart Hospitals. Vi planlegger å rekruttere totalt 40 pasienter til denne studien, hvorav halvparten (dvs. 20 forsøkspersoner) vil bli rekruttert fra Royal Adelaide Hospital.

Siden dette er en fase 1/2-studie, er det normalt ikke nødvendig med noen formell estimering av prøvestørrelse. Utvalget på 20 pasienter for delta-inulin adjuvantpreparatet og 20 kontrollpersoner som fikk standard giftbehandling uten adjuvans ble valgt for å gi tilstrekkelig evaluering av studiens endepunkt.

Randomisering Deltakerne vil bli randomisert i like proporsjoner for å motta en topp studiedose på 25 eller 50 mcg JJA-gift med eller uten 5 mg delta-inulin adjuvans, det vil si fire (4) studiegrupper hver på ti (10) forsøkspersoner. Randomisering vil bli utført i sanntid, med alle samtaler/e-poster vedrørende tildeling skal logges for å sikre overholdelse av tildeling. Gitt de lave pasienttallene vil vi bruke en randomiseringstabell. Pasienter vil også bli stratifisert etter sted, med et mål på 20 tilfeller på hvert sted.

Behandlingen vil bli gitt etter vårt etablerte semi-rush-regime tilpasset ulike målvedlikeholdsdoser. Etter dette vil grupper med modifiserte doser fortsette utpekt vedlikeholdsdose månedlig til 12 måneders vedlikehold VIT.

Studer målinger

1. Bivirkninger under giftimmunterapi. Alvorlige (hypersensitivitet og ikke-hypersensitivitet) reaksjoner på JJA VIT, dødsfall og uventede sykehusinnleggelser vil kreve umiddelbar melding til en datasikkerhetsmonitor uavhengig av etterforskerne.

2. Laboratoriestudier

   1. Sikkerhetstester: Ved innreise, ved oppnåelse av vedlikehold og da kun hvis det er klinisk indisert. Full blodundersøkelse (FBE), C-reaktivt protein (CRP), urea og elektrolytt (U&E), leverfunksjonstest (LFT), mastcelletryptase (MCT)
   2. Markører for gift delta-inulin immunogenisitet og desensibilisering: Sera for bestemmelse av spesifikk IgE og IgG4 til JJA gift ved bruk av ImmunoCAP-analyse vil bli tatt ved baseline, ved oppmøte etter oppnådd vedlikeholds-VIT, ved oppmøte etter 4. injeksjon av vedlikeholdsdose; deretter ved 12 måneder. Gifthudtesting (VST) vil bli utført på samme tidspunkt.
3. JJA in-hospital sting challenges - vil bli utført etter 12 måneder ved å tolerere 1-måneds vedlikeholdsintervall, og en måned etter siste dose.